甲狀腺微小乳頭狀癌的臨床特點及診治進展

楊劍波

（廣西賀州市人民醫院，廣西 賀州）

0 引言

甲狀腺癌是一種具有高危害性的惡性腫瘤，而甲狀腺微小乳頭狀癌因診斷率較低，在甲狀腺癌發病率中占據了極大的比例，因此，在臨床中對甲狀腺微小乳頭狀癌的診斷與治療顯得極為重要。本文針對甲狀腺微小乳頭狀癌的臨床特點及診治進展進行分析，現報道如下。

1 甲狀腺癌的發病因素

甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）在臨床中具有較高的發病率，臨床研究中發現工作、生活環境的影響，是PTMC 的主要發病因素[1]。根據相關研究表明，電離輻射對人體甲狀腺具有極大的影響。在電離輻射較高的地區，根據統計發現，其PTMC 患者的發病率與常規地區相比更高。同時，除了環境輻射因素外，食物中所產生的輻射同樣也會對人體甲狀腺造成致癌影響。還有相關報道認為，在人們日常食用的食物中，若其中碘含量超標同樣會引起甲狀腺癌的發生。而根據相關研究人員對PTMC 患者進行比對后發現，該類患者在發病過程中，極易受到激素水平的影響，同時患者還存在特殊的基因改變的情況發生，繼而造成微小核糖核酸發生變化。因此，對于甲狀腺癌患者的發病因素，可以歸納為4 個方面[2]

1.1 碘與甲狀腺癌

人體日常所需的微量元素中，碘是其中幾種重要的元素之一。當人體缺乏碘時，極易導致甲狀腺激素合成出現減少，從而導致促甲狀腺激素（TSH）水平迅速增高，致使甲狀腺濾泡增生，從而導致患者出現甲狀腺腫大的現象發生。在當前對碘與甲狀腺癌的研究中，部分研究人員認為碘元素的過量攝入是甲狀腺癌的誘發因素之一，但當前尚未有明確的定論[3]。

1.2 放射線與甲狀腺癌

放射線在人們生活中的接觸率較高，其中X 線照射就是屬于放射線的一種。根據采用X 線進行老鼠實驗，經過X 線照射后的實驗鼠其甲狀腺細胞核會逐漸發生變形，甲狀腺素合成急劇減少，從而逐漸發生甲狀腺癌變。此外，另一方面放射線導致甲狀腺遭受破壞而無法產生足夠的內分泌素，從而造成TSH 急劇增多，繼而引發甲狀腺細胞發生癌變[4]。

1.3 促甲狀腺激素與甲狀腺癌

通過實驗室研究可以發現，甲狀腺濾泡高度分化，其擁有聚碘以及合成甲狀腺球蛋白的功效。TSH 通過cAMP 接到型號傳導途徑對甲狀腺濾泡細胞的生長進行調節，繼而可能引起甲狀腺細胞發生癌變，從而導致血清中TSH 水平急劇升高，誘導人體發生結節性甲狀腺腫，若其受到TSH 刺激與誘變，則可能導致甲狀腺濾泡狀癌的發生。但是在當前的臨床研究中，還尚未有研究指出TSH 刺激是否會直接導致甲狀腺癌的發生[5]。

1.4 激素與甲狀腺癌

甲狀腺癌患者的流行病學調查發現，女性患者要顯著高于男性患者，因而表明，性激素對甲狀腺癌有著極為密切的關系。臨床中對分化良好的甲狀腺癌腫瘤大小進行比較時發現，青年患者的甲狀腺腫瘤較成人大，而青年人發生甲狀腺癌淋巴結轉移也要早于成人，但其預后卻好于成人。結果表明女性10 歲以后發生甲狀腺癌的幾率明顯增加，因此有研究指出，甲狀腺癌與激素分泌的增加有著十分密切的聯系[6]。

2 甲狀腺微小乳頭癌的診斷

2.1 超聲檢查

在PTMC 的診斷中，高分辨率頸部超聲是首選的診斷方式，這是一種無創性診斷方式，能檢出≥0.2 cm 的結節病灶，進行形態評估，明確病灶部位及數量，有無被膜外侵犯及頸部淋巴結轉移，其優勢在于能夠不對患者造成創傷的情況下直接獲取甲狀腺圖像，并且價格相對低廉，能夠使大多數患者接受。甲狀腺微小癌的超聲檢查會有以下特征：形態不規則、界限不清晰、瘤內鈣化等。微鈣化灶這一超聲特征，診斷PTMC 的特異性高達93%[7]。目前認為腫瘤＞5 mm 的PTMC具有更強的侵襲力，并與頸部淋巴結轉移相關。轉移性淋巴結的超聲檢查會有以下特征：淋巴結增大、強回聲、伴鈣化灶、囊性改變及周圍血流。其中鈣化灶和周圍血流這一特征的靈敏度和特異性較高，具有重要意義。隨著超聲技術的不斷發展，超聲造影以及超聲彈性成像也積極地運用到甲狀腺微小癌的診斷活動中，目的是為了來提高甲狀腺微小癌的檢出率。超聲彈性成像更加形象的顯示組織硬度，具有較強的診斷敏感度與準確性，彈性分級≥3 級診斷甲狀腺惡性結節符合率高于一般超聲檢查，分級越高，惡性風險越大。在甲狀腺微小癌地診斷過程中，因其較高的精度與敏感度，極大程度地提高了惡性瘤的診斷率，且超聲彈性成像的診斷率與病理診斷相比，吻合率高達93%，遠遠高于常規超聲檢查。有研究表明，直徑≤5 mm 的PTM 的診斷率高于（TI-RADS 分級）[8]。彈性分級4～5 級的質硬PTMC 發生侵犯包膜及中央區淋巴結轉移率更高[9]。

超聲造影技術是一種功能性成像技術，通過顯示病灶及周圍血流分布情況提高惡性腫瘤檢出率，它能實現對活體組織器官的無創觀察。超聲造影在甲狀腺微小癌的檢查過程中，具體檢測方式有周邊增強與均勻彌漫增強兩種，甲狀腺微小癌患者造影后，主要呈乏血供表現，多為不均勻低增強、達峰時間晚、最大灌注強度低等特征，邊界清晰者的占比，遠低于甲狀腺良性小結節患者。同時，超聲造影與常規超聲檢查配合使用，能有效提高常規超聲檢查的準確率，且惡性結節的診斷精準度接近90%。

2.2 病理、分子學診斷

對PTMC 的病理診斷中，可分為細胞學診斷、分子標志物診斷以及快速冷凍病理診斷。超聲引導下細針穿刺細胞學診斷是診斷甲狀腺良惡性結節敏感度及特異度最高的方法，是甲狀腺癌術前診斷的金標準，在PTMC 診斷中也有較高的診斷價值。通過對患者病灶進行穿刺，對患者病灶細胞進行提取，并對其進行檢驗與觀察，對患者是否患有PTMC 進行判斷。但是在臨床研究中表明，患者病灶的位置、大小等因素會對細胞學診斷的結果造成較大影響，其中對＜5 mm 的結節有一定局限性。同時細胞學診斷對臨床操作影響較大，因此會對診斷的準確率會造成較大影響。2016 年我國專家共識推薦，為進一步確診PTMC，可采取超聲引導下的細針穿刺活檢。

分子標志物診斷是對PTMC 診斷中準確性較高的一種診斷方式，對于細針穿刺活檢術不能確診的甲狀腺結節聯合分子標志物監測能提高診斷率。臨床中認為，基因突變是PTMC 轉移以及復發的主要因素，在PTMC 中90% 以上BRAF 基因突變為BRAFV600E，一定程度上造成了PTMC的侵襲性，這種檢驗主要對患者基因的突變情況進行診斷。V600E 基因突變在PTMC 診斷中具有較高特異性和陽性率，甲狀腺結節細針穿刺聯合BRAFV600E 檢測可提高甲狀腺微小乳頭狀癌的診斷準確率[10]。還有部分學者認為，符合以下3種情況的腫瘤具有高侵襲及高復發風險：①BRAFV600E 合并不良的臨床病理特征。②TERT 基因突變（單獨或合并BRAF基因突變）。③P53 基因突變[11]對患者進行分子病理診斷，能夠提高對患者診斷的準確率，增加對患者的診斷經驗。

快速冷凍病理診斷是一種術中診斷方式。在完成對患者病灶手術切除后，需要對患者病灶進行切片與冷凍，同時對其進行病理觀察，完成對患者病灶組織的診斷，從而提高對患者的診斷價值。但是這種診斷方式具有較大的壓力，對檢測結果準確性還存在著一定的不足，嚴重依賴醫生對該病的臨床經驗[12]。

3 甲狀腺微小乳頭狀癌的治療

3.1 手術治療

PTMC 的臨床治療中，手術治療是主要措施，甲狀腺微小乳頭狀癌的手術治療，主要對區域淋巴結與甲狀腺原發灶進行處理?，F階段，有些學者認為，甲狀腺微小癌就是甲狀腺癌癥的早期癥狀，如果任由其持續發展，對患者的傷害是巨大的，情況嚴重的話可能造成患者的死亡。而另一種聲音表示，絕大多數的甲狀腺微小癌是一種沒有威脅性的癌癥，它們可以始終保持著微小的狀態，能與人體長期共存。兩種說法都以科學為依據，所有癌癥晚期的患者，都從微小的病變開始，那么，問題的關鍵就在于：哪些甲狀腺微小腫瘤會對人體產生危害呢？美國梅奧診所的Hay 教授[13]1945 年至2014年的PTMC 手術病例進行隨訪，20 年的復發率為6%，40 年的復發率為8%，0.3%死于甲狀腺癌。日本東京癌癥研究院教授[14]曾經開展過這樣的一組研究調查活動，針對低危甲狀腺微小癌患者進行隨訪研究，報道顯示，不到10%的甲狀腺微小癌患者，在觀察期內出現了腫瘤增大的現象，且增大幅度在3 mm 以上。在整體的患者中，大概有將近1% 的患者出現了淋巴結轉移，且經過手術治療后無復發。通過對上述兩組調查，美國及日本部分學者，認為PTMC 不應過度治療，針對低危甲狀腺微小癌患者，最有效的處理措施是隨訪觀察，隨訪觀察的效果要遠好于手術治療。2015 年（ATA）指南對＜45 歲，無腺體外侵犯和淋巴結轉移的低危組PTMC 病人不推薦手術治療，而采取密切觀察，待腫瘤＞1 cm 或證實有頸部淋巴結轉移時，采取手術等積極治療措施。但臨床中發現PTMC 的表現具有較大差異性，部分PTMC 仍具有高度侵襲性和轉移特征。因此，國內專家共識建議對診斷明確的PTMC 采取手術治療[15]。結合我國的國情及醫療環境我們認為對于PTMC 的非手術觀察策略應慎重推廣，原因如下：①尚無客觀癥狀能區分術前危險分級。②觀察過程可能出現疾病進展，錯失治療時機。③需考慮患者焦慮及心理壓力。

3.2 激素治療

激素治療主要通過術后甲狀腺激素抑制治療，對患者預后進行改善，從而減少患者術后的復發。該方法在臨床中大多被運用于手術治療后。但是該治療措施對患者有著較大的危害，長期用藥會阻礙患者對鈣質的吸收，從而對患者骨骼健康造成較大影響。

3.3 放射性碘治療

這種治療方式在我國臨床中應用，并且其治療方式存在著較大的爭議。在對PTMC 患者的臨床研究中表明，PTMC患者病灶極小，因此并未出現淋巴結轉移以及病灶多中心性的患者不存在術后放射線碘治療指征。但是對于病灶多中心性或淋巴結轉移患者，采用放射線碘治療的治療效果與治療價值較低，因此，該治療措施在我國臨床中運用并不廣泛[16]。

4 總結

綜上所述，PTMC 在臨床中具有較高的發病率，對患者的生存質量造成了嚴重的影響，因此對PTMC 積極的外科治療是必須的，但可根據患者病情特點,在遵循診療指南基礎上制定個體化的診療方案，避免治療不足及過度治療。如何能在根治的基礎上最大限度地保功能、減損失是我們今后需要重視及解決的問題。