左卡尼汀在生殖領域中應用的研究進展

周昕，孔飛燕，丁豪帥，常德輝

1中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院，蘭州730050；2甘肅中醫藥大學臨床學院

左卡尼汀又名左旋肉堿，是一種人體內天然存在的能量代謝必需物質。左卡尼汀可將長鏈脂肪酸從細胞質轉移到線粒體內，并進行三羧酸循環反應和脂肪酸的β氧化，為細胞提供能量[1]。在男性生殖系統內，左卡尼汀可通過促進脂肪酸的氧化為精子運動成熟提供能量。哺乳動物內左卡尼汀大部分通過食物來攝取，少部分可通過自身合成。游離的左卡尼汀通過飲食吸收或肝臟、腎臟合成后進入血液，再通過主動轉運機制抵達并儲存在組織中。生理條件下，血漿中左卡尼汀水平是通過飲食攝入、自身合成速率及腎臟重吸收機制來維持平衡的[2]。近年來，左卡尼汀在臨床上逐漸應用于神經、心血管、泌尿等多種系統相關疾病的治療，其在生殖領域的應用也不斷擴大。本文對左卡尼汀在男性、女性生殖系統疾病治療及輔助生殖領域中的應用進展作一綜述。

1 左卡尼汀在男性生殖系統疾病治療中的應用

左卡尼汀以游離和乙酰化兩種形式存在于男性生殖系統中，附睪中的左卡尼汀水平是血漿中的2 000倍[3]。附睪自身不具有合成左卡尼汀的功能，其高水平的游離左卡尼汀是通過主動運輸從血漿中獲取的，然后再通過被動擴散到達精子內。附睪是精子成熟與儲存的場所，附睪中游離左卡尼汀水平增加的時間與精子鞭毛運動的啟動時間平行，而當左卡尼汀蓄積量不足時，附睪為精子提供能量的功能會出現障礙，從而影響精子的成熟[1]。此外，左卡尼汀還可以抑制生殖細胞凋亡及保護精子質膜完整性。左卡尼汀抑制生殖細胞凋亡的機制可能是抑制了FAS-FAS配體和Caspase-3、7、8介導的程序性細胞凋亡，對精子質膜的保護作用是通過影響蛋白激酶C介導的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶系統，從而保護精子質膜免受活性氧的損害[4]。導致男性不育的常見原因包括精索靜脈曲張、生殖道炎癥、激素水平異常、遺傳和免疫因素等[5]。研究表明，男性不育的發病機制與氧化應激損傷關聯密切，因此應用抗氧化劑來減輕氧化損傷是提高精子質量、數量以及生育率的關鍵環節[6,7]。左卡尼汀是一種水溶性抗氧化劑，具有較高的安全性及有效性，被廣泛應用于男性生殖系統疾病的治療。

1.1 精索靜脈曲張 精索靜脈曲張引起的氧化應激可以導致精子質膜的脂質過氧化和DNA損傷，由此降低患者的精子質量及生育能力，由精索靜脈曲張引起的不育占男性不育的21%～42%[8]。精索靜脈曲張最主要的病理生理改變是氧化應激失調，左卡尼汀可清除過多的活性氧，降低氧化應激損傷，以減少生精細胞凋亡[9]。目前，治療精索靜脈曲張主要以手術為主，但對于低分級的精索靜脈曲張是否采取手術治療仍有爭議[10]。Sofimajidpour等[10]研究證明，口服左卡尼汀與手術治療Ⅱ級精索靜脈曲張在改善精子相關參數方面具有相同的效果，認為口服左卡尼汀可以作為Ⅱ級精索靜脈曲張手術的替代治療。Busetto等[5]對104例精子相關參數異常的患者給予左卡尼汀和其他微量營養素治療，結果顯示患者治療前后精子質量明顯改善。Gual-Frau等[11]研究證明，口服包括左卡尼汀在內的抗氧化劑化合物可以增加Ⅰ級精索靜脈曲張患者的精子DNA完整性，并提高患者配偶的自然妊娠率。對于低分級的部分精索靜脈患者，口服藥物治療是否可以代替手術治療仍需進一步證實。

1.2 特發性少、弱精子癥 少、弱精子癥引起的不育約占男性不育的70%，除了常見的導致男性不育的原因外，仍有一部分患者沒有明確的病因，稱為特發性少、弱精子癥[12]。研究顯示，30%～80%特發性少、弱精子癥患者精液中的活性氧水平升高[13]。精液中左卡尼汀水平下降會導致抗氧化能力不足，從而對精子獲能造成影響。研究證實，精液中游離的左卡尼汀水平與精子數量、活力及正常形態之間存在正相關關系，男性不育患者精液中的左卡尼汀水平顯著降低[4]，補充抗氧化劑是治療特發性少、弱精子癥的方法之一[14]。商學軍等[12]對左卡尼汀治療特發性少、弱精子癥的療效及安全性進行了meta分析，結果顯示左卡尼汀可以改善患者的前向運動精子百分率、精子活動率及配偶的自然妊娠率，但對精液量及精子密度無明顯改善。Micic等[15]研究顯示，經左卡尼汀與微量元素聯合治療6個月后，特發性少、弱精子癥患者精液中的左卡尼汀水平顯著升高，前向運動精子百分率、精子活性率以及DNA完整性均較前得到明顯改善。Lipovac等[16]認為，與單用左卡尼汀比較，左卡尼汀與乙酰左卡尼汀聯合治療在改善特發性少、弱精子癥患者前向運動精子百分率方面效果更顯著。上述研究結果均顯示左卡尼汀對特發性少、弱精癥患者的精子功能有明顯改善，但對此類患者配偶妊娠結局的影響仍需進一步研究。

1.3 生殖道炎癥 男性生殖道炎癥會造成精子功能障礙及活性氧產生過多，從而對精子數量、活動率、功能及DNA完整性造成不利影響，5%～12%的男性不育患者存在生殖道炎癥病史[17]。左卡尼汀可通過清除過多的活性氧，并降低C-反應蛋白、白介素、腫瘤壞死因子等炎癥因子水平，以減少炎癥對精子的損傷[18]。治療男性生殖道炎癥的目的是減少或根除病原菌，并改善異常精子參數，從而提高患者的生育能力[17]。有研究者建議對生殖道炎癥男性患者宜采取先抗生素后抗氧化劑的治療方案，認為單用抗氧化劑不足以抗衡感染導致的氧化應激損傷，而單用抗生素即使達到了根除病原體的目的，但對生育功能的損害可能還未消除[17,19]。因此，先用抗生素后用抗氧化劑的治療方案可能會獲得更好的治療效果，其應用效果有待研究。

2 左卡尼汀在女性生殖系統疾病治療中的應用

左卡尼汀可以通過為卵母細胞提供能量、提高細胞抗氧化應激損傷能力、維持卵母細胞膜穩定性及激素水平等機制，提高女性的生育能力[20]。研究表明，人體內卵泡液中存在一定量的左卡尼汀，可能與卵泡發育成熟有關[21]。下丘腦中有較高水平的左卡尼汀，左卡尼汀可通過影響下丘腦-垂體-性腺軸刺激下丘腦分泌促性腺激素釋放激素，從而提高血清中的生殖激素水平，由此影響女性生殖能力[20]。影響女性生殖的因素較多且比較復雜，包括子宮、輸卵管、卵巢在內的各種婦科疾病均可能影響女性的受孕能力。女性生殖系統更易受到氧化應激損傷的影響，無論是單獨使用還是與其他營養素和抗氧化劑結合使用，均能有效改善女性的生殖功能[20]。目前，在女性生殖系統疾病中左卡尼汀主要用于治療多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位癥和閉經等。

2.1 多囊卵巢綜合征 多囊卵巢綜合征是育齡婦女最常見的一種內分泌疾病，其發病機制仍不清楚，發病特征是高雄激素血癥和排卵功能紊亂，可導致多毛癥、月經不調、不孕、高雄激素血癥、胰島素抵抗、脂代謝異常等，并且還會增加2型糖尿病和心血管疾病的發病概率[22]。有研究者提出，多囊卵巢綜合征患者高雄激素血癥、胰島素抵抗的發生與血清左卡尼汀水平降低有關[23]。研究顯示，多囊卵巢綜合征患者血漿左卡尼汀水平與BMI、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、糖化血紅蛋白均呈負相關關系，左卡尼汀治療有助于改善多囊卵巢綜合征患者的體質量、HOMA-IR、空腹血糖水平以及血清胰島素水平，并可降低心血管事件的發生風險[24,25]。但左卡尼汀對多囊卵巢綜合征患者血脂的影響仍存在爭議。Samimi等[25]研究顯示，口服左卡尼汀(250 mg/d)治療12周對患者血脂和游離睪酮水平無明顯影響。而Ismail等[24]對克羅米芬耐藥的多囊卵巢綜合征患者給予L-肉堿(3 g)和克羅米芬聯合治療，治療12周后患者總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平明顯降低，排卵率、妊娠率及排卵前卵泡數量、雌二醇、孕酮激素水平均明顯升高。Salehpour等[26]研究顯示，對多囊卵巢綜合征患者給予左卡尼汀(3 g/d)治療3個月，患者血清低密度脂蛋白水平顯著下降，高密度脂蛋白水平顯著升高。筆者認為，左卡尼汀對多囊卵巢綜合征患者血脂的影響可能與劑量及應用時間有關，仍需更多臨床研究加以證實。對于克羅米芬耐藥的多囊卵巢綜合征患者，多項研究開始嘗試新的聯合治療方案，包括左卡尼汀與克羅米芬、左卡尼汀與N-乙酰半胱氨酸以及左卡尼汀與二甲雙胍的聯用，結果均顯示具有較好的臨床療效[21,24,27]。有研究提出左卡尼汀與二甲雙胍聯用是克羅米酚耐藥的肥胖型多囊卵巢綜合征患者的一線治療藥物，但該治療方案的不良反應并不明確，仍需進一步研究[27]。

2.2 子宮內膜異位癥 子宮內膜異位癥與女性不孕癥密切相關，超過30%的不孕婦女患有子宮內膜異位癥[28]。研究表明，卵母細胞受損是子宮內膜異位癥導致不孕的原因之一，其具體機制可能與氧化應激損傷有關[29]。子宮內膜異位癥患者顆粒細胞培養物中TNF-α水平顯著升高，補充左卡尼汀可降低活性氧自由基含量，從而減少胚胎凋亡水平，改善卵母細胞的微管和染色體結構[20]。Giorgi等[30]發現，子宮內膜異位癥患者的卵泡液會導致牛卵母細胞減數分裂異常，并證實使用左卡尼汀和N-乙酰半胱氨酸可以減少該分裂異常；該研究不僅證實了子宮內膜異位癥導致不孕的部分機制，更為子宮內膜異位癥的治療提供了新的思路。

2.3 功能性下丘腦閉經 功能性下丘腦閉經是由于下丘腦促性腺激素釋放激素分泌異常，引起促性腺激素釋放減少，最終引起卵巢中雌二醇生成減少而導致閉經。心理壓力、高強度訓練、過度節食等均可影響下丘腦及其周圍區域導致下丘腦閉經，目前功能性下丘腦閉經的治療藥物主要是激素以及具有神經活性的化合物[31]。乙酰左卡尼汀被報道是一種可以調節下丘腦功能的神經活性化合物[32]。Genazzani等[33]采用左卡尼汀聯合乙酰左卡尼汀對功能性下丘腦閉經患者治療12周，結果顯示左卡尼汀可以對功能性下丘腦閉經患者的性腺軸、腎上腺軸及能量代謝等產生影響，有助于降低患者的皮質醇和淀粉酶水平，并提高低黃體生成素(LH)患者的LH水平，改善垂體對促性腺激素釋放激素的刺激反應，提高機體合成和儲存LH的能力。Genazzani等[31]研究顯示，由于過度節食或高強度訓練所致功能性下丘腦閉經患者可采用乙酰左卡尼汀治療，此類患者月經周期的恢復與體質量升高并無明顯相關性，一般在月經周期恢復3個月以后開始伴隨體質量升高。

3 左卡尼汀在輔助生殖領域中的應用

體外培養精子、卵母細胞以及胚胎是輔助生殖中常用的技術，而體外培養時由于活性氧的過量產生會對培養細胞造成損傷[34,35]。因此，在培養液中加入左卡尼汀可改善體外精子、卵母細胞的質量，并促進胚胎發育。

3.1 冷凍精子技術 輔助生殖技術常使用精液冷凍保存，冷凍保存會造成精子的運動性降低、存活率下降、線粒體功能喪失等。精子冷凍解凍對精子產生的不利影響主要是由于活性氧的產生，除了氧化應激，精子凋亡增加也是精子損傷的另一種機制。在冷凍保護劑中添加左卡尼汀可模擬精子在附睪中的活體條件，更利于精子存活[34]。Zhang等[36]研究提示，在精子冷凍保護劑中添加左卡尼汀可顯著提高解凍后精子的活力，并保護精子免受冷凍造成的DNA損傷，維持線粒體功能，這種防護作用在弱精患者的精液中表現更為明顯。而Aliabadi等[34]研究顯示，左卡尼汀可以降低冷凍解凍精子頂體反應百分比，有助于保護精子質膜和頂體的完整性，但不能提高精子的運動能力。

3.2 體外受精-胚胎移植 Kitano等[37]納入214例曾接受體外受精-胚胎移植但未能成功受孕的患者，對其給予左卡尼汀口服治療，結果顯示患者治療前后獲得卵母細胞總數及其成熟率、受精率均無明顯差異，但治療后形態質量良好的胚胎明顯增多。Kim等[38]研究表明，在胚胎培養液中加入左卡尼汀可以明顯改善胚胎質量，提高胚胎植入率、臨床妊娠率及持續妊娠率。決定胚胎移植成功的關鍵是子宮內膜容受性及胚胎質量，而左卡尼汀不僅對胚胎的發育至關重要，還會影響子宮內膜的容受性。Edris等[35]以曾經接受過胚胎移植且至少失敗1次的不孕患者為研究對象，并對其采取口服左卡尼汀治療，結果顯示患者治療后平均子宮內膜厚度、植入率、臨床妊娠率及活產率均明顯升高。

綜上所述，左卡尼汀存在于人體內附睪及卵泡液中，也是體外培養液中重要組成物質，不僅是重要的能量轉化物質，還具有一定抗氧化作用，廣泛應用于生殖領域。左卡尼汀是類水溶性維生素，很少發生蓄積，目前尚未有單獨使用左卡尼汀導致嚴重不良反應相關報道。左卡尼汀與其他藥物聯用治療生殖相關疾病的報道也逐漸增多，但藥物間的相關作用仍是不可忽視的問題。相信隨著左卡尼汀對生殖系統影響機制的深入研究以及輔助生殖技術的快速發展，左卡尼汀在生殖領域的應用將會更加廣泛。