甲基丙二酸血癥的診斷及治療研究進(jìn)展

李璐，張改秀

1山西醫(yī)科大學(xué)，太原 030001；2山西省兒童醫(yī)院

1967年，甲基丙二酸血癥(MMA)被Rosenberg等學(xué)者首次報(bào)導(dǎo)；2000年我國(guó)學(xué)者對(duì)MMA進(jìn)行了報(bào)導(dǎo)[1]。自首例MMA患者被報(bào)道以來(lái)，學(xué)者們已對(duì)該病進(jìn)行了50余年的研究，其病因及發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、基因分型、生化特征及診治等研究在逐步更新；而我國(guó)開(kāi)始對(duì)該病的研究時(shí)間較遲，近10年來(lái)相關(guān)報(bào)道開(kāi)始增多，但主要集中部分省份及地區(qū)如北京、上海、浙江等，許多臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不充分[2]。歐美國(guó)家發(fā)病率為1/29 000～1/61 000[3]，我國(guó)部分地區(qū)進(jìn)行了小樣本篩査工作，尚無(wú)大樣本的調(diào)查[4]。MMA由于臨床表現(xiàn)不具有特異性，故常導(dǎo)致臨床醫(yī)師對(duì)其誤診、漏診，致使其不能得到及時(shí)合理的治療；由此，患者病情進(jìn)一步加重、惡變，最終造成發(fā)生殘疾、甚至死亡[5]。現(xiàn)對(duì)MMA的診斷、治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高該病的早期診斷率，并及時(shí)治療，幫助改善預(yù)后，降低致殘率及致死率。

1 MMA發(fā)病機(jī)制、基因類型及臨床表現(xiàn)

MMA是由甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)缺陷或者輔酶鈷胺素(Cbl)代謝發(fā)生障礙而導(dǎo)致有機(jī)酸代謝障礙的一類遺傳代謝病，多為常染色體隱性遺傳，伴X隱性遺傳則較少見(jiàn)[6]。異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、膽固醇和奇數(shù)鏈脂肪酸等分解代謝生成甲基丙二酸，甲基丙二酸進(jìn)一步在甲基丙二酰輔酶和輔酶Cbl作用下參與三羧酸循環(huán)，故當(dāng)甲基丙二酰輔酶A變位自身缺陷或者輔酶Cbl(VitB12)代謝發(fā)生障礙時(shí)，不僅造成了體內(nèi)甲基丙二酸無(wú)法正常代謝，導(dǎo)致體內(nèi)過(guò)度蓄積了甲基丙二酸、3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸等中間產(chǎn)物，還可以導(dǎo)致甲鈷胺即蛋氨酸合成酶的輔酶合成障礙，致使同型半胱氨酸無(wú)法正常合成蛋氨酸，血中同型半胱氨酸水平增高，引起合并型MMA。

MCM活性降低可導(dǎo)致MMA，MUT基因突變類型、轉(zhuǎn)錄、翻譯、蛋白表達(dá)及修飾可影響MCM活性。其次，Cbl代謝障礙可導(dǎo)致MMA，與之有關(guān)的基因型有Cb1A、CblB、CblC、Cbl D、CblF 和 CblH 6個(gè)亞型。最新發(fā)現(xiàn)了幾種可導(dǎo)致MMA的相關(guān)基因，分別為HCFC1、ABCD4、MCEE、SUCLG1及SUCLG2；其中HCFC1及ABCD4基因突變，造成Cbl代謝出現(xiàn)障礙，同時(shí)影響甲基丙二酸及同型半胱氨酸代謝過(guò)程，表現(xiàn)為合并型 MMA；當(dāng)MMA相關(guān)基因MCEE、SUCLG1及SUCLG2發(fā)生突變時(shí)，血中僅有甲基丙二酸升高，表現(xiàn)為單純MMA；HCFC1基因據(jù)報(bào)道按照伴X染色體隱性方式進(jìn)行遺傳[6]。

具有不同基因類型的MMA，發(fā)病時(shí)間先后有別，病情嚴(yán)重程度也不一樣，臨床表現(xiàn)千變?nèi)f化[7]。早發(fā)型發(fā)病年齡多為嬰幼兒期，出現(xiàn)發(fā)育遲緩、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可合并喂養(yǎng)困難、視網(wǎng)膜色素病變表現(xiàn)，病情累及到血液系統(tǒng)、腎臟等多系統(tǒng)，病情程度較重，預(yù)后不理想；晚發(fā)型較少見(jiàn)，多于4歲后發(fā)病，常常以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及精神癥狀為主要表現(xiàn)，常被誤診，治療后遠(yuǎn)期療效較好[8]。

最近，串聯(lián)質(zhì)譜在新生兒疾病篩查中逐漸得以推廣，一些發(fā)育良好、無(wú)癥狀的“良性”MMA患者在發(fā)病之前被診斷出來(lái)，患者生長(zhǎng)發(fā)育、神經(jīng)智力正常，無(wú)酸中毒發(fā)作等臨床表現(xiàn)，單純型和合并型MMA在無(wú)癥狀MMA均可出現(xiàn)[9]。

2 MMA的診斷

2.1 生化診斷MMA MMA是典型的代謝性疾病，無(wú)論是病情急性期還是穩(wěn)定期，患兒體內(nèi)均有代謝物異常，包含特異性代謝物水平增高及非特異性代謝物水平異常兩種情況。特異性代謝物包含血丙酰肉堿(C3)、乙酰肉堿(C2)、同型半胱氨酸(tHcy)等；當(dāng)C3、C3/C2比值增高時(shí)，則懷疑MMA；其中合并型MMA患兒可同時(shí)出現(xiàn)血tHcy水平增高及尿甲基丙二酸及甲基枸櫞酸水平增高，甲硫氨酸(Met)水平降低[6]。非特異性代謝物水平異常可出現(xiàn)代謝性酸中毒、電解質(zhì)平衡紊亂、乳酸增高，血細(xì)胞中白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少，肝腎功能受損，血氨、酮體及尿酸升高，血糖降低等[10]。與此同時(shí)，我國(guó)學(xué)者宋青金等[11]研究首次發(fā)現(xiàn)病例組尿液中H2S濃度明顯高于正常組，表明檢測(cè)尿中H2S濃度不僅對(duì)MMA進(jìn)行輔助診斷有一定意義，還有利于進(jìn)行MMA篩查工作、動(dòng)態(tài)觀察病情變化、治療效果評(píng)估等。該研究樣本量少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，同時(shí)對(duì)其具體病理機(jī)制仍不明確，還需完善。

2.2 基因診斷MMA 部分可能是由繼發(fā)性因素導(dǎo)致血C3水平、C3/C2及尿甲基丙二酸水平輕度增高的患者，單次生化特異性代謝物診斷，可能會(huì)造成誤診，需進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè)或基因檢測(cè)手段來(lái)明確診斷[12]。MMA基因診斷條件[6]：2個(gè)MMA 相關(guān)變異基因被檢測(cè)出，血中C3/C2增高，及(或)甲基丙二酸或甲基枸櫞酸在尿液中濃度增高；在排除丙酸血癥和繼發(fā)性MMA的情況下，同時(shí)基因檢測(cè)到1個(gè)有關(guān)變異，血中C3/C2增高及(或)尿甲基丙二酸或甲基枸櫞酸升高。滿足以上兩條任意一條即可診斷為MMA。

2.3 其他輔助診斷MMA MMA頭顱MRI神經(jīng)系統(tǒng)損傷是由腦損傷引起的，影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)病變，尤以蒼白球病變?yōu)橹€會(huì)出現(xiàn)彌漫性白質(zhì)病變，主要是深部白質(zhì)，可出現(xiàn)長(zhǎng)的T2信號(hào)[13]。據(jù)報(bào)道，不同類型MMA具有不同的核磁影像學(xué)表現(xiàn)，而腦外間隙擴(kuò)大或腦室增寬為合并型和單純型MMA常見(jiàn)的共同影像學(xué)表現(xiàn)，其中雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)病變(以蒼白球病變?yōu)橹?多出現(xiàn)于單純型MMA，合并型MMA則以幕上白質(zhì)病變、腦積水的影像學(xué)表現(xiàn)為主[2]。早發(fā)型MMA以不同程度的大小腦腦溝的加深、腦積水、髓鞘化發(fā)育遲緩、皮質(zhì)的萎縮以及基底節(jié)區(qū)的對(duì)稱性異常信號(hào)為主要影像學(xué)表現(xiàn)。晚發(fā)型MMA還可表現(xiàn)為以腦、脊髓多灶性脫髓鞘為主要病理改變特點(diǎn)的脊髓萎縮等異常影像[14]。

MMA伴有癲癇發(fā)作者行腦電圖檢查常常出現(xiàn)異常的腦電圖波形，其中慢波背景腦電圖波形、高峰節(jié)律紊亂波形及癇樣放電腦電波常在癲癇MMA患兒腦電圖中被觀察到；局灶性和慢波放電波形往往于無(wú)驚厥史的MMA患兒腦電圖中被觀察到；CblC亞型患兒被發(fā)現(xiàn)就寢期間異常腦電圖明顯增加；一些MMA患兒在經(jīng)過(guò)抗癲癇藥物及對(duì)因處理后，臨床癥狀得以較好改善，其EEG卻還可表現(xiàn)為異常波形，考慮是因?yàn)樾罘e的異常代謝產(chǎn)物造成了神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)久損害。動(dòng)態(tài)行腦電圖檢查在監(jiān)測(cè)MMA患者的腦功能和治療效果方面有重要意義[15]。另外，應(yīng)用皮膚成纖維細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞或肝組織纖維母細(xì)胞酶活性檢測(cè)及互補(bǔ)實(shí)驗(yàn)等技術(shù)，分析已經(jīng)確診的MMA患者M(jìn)MA酶的缺陷類型，可進(jìn)一步了解其臨床亞型[10]。

對(duì)一切確診或疑似MMA的患兒予以進(jìn)行維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)，肌注維生素B12，1 mg/d，連續(xù)肌注3～6 d，隨后檢測(cè)尿甲基丙二酸及血丙酰肉堿的水平降幅超過(guò)30%稱為治療有效[16]。大部分CblC、CblD、CblF型MMA患者經(jīng)肌注VitB12治療后臨床癥狀改善，CblA、CblB型患者予以VitB12治療后部分患者臨床癥狀得以改善，其中CblC型患兒最常見(jiàn)[7]。絕大部分mut0、mut-患者經(jīng)VitB12治療后，效果不佳。該試驗(yàn)不僅可幫助疾病進(jìn)行分型，還可對(duì)進(jìn)一步治療進(jìn)行指導(dǎo)；其中危重癥MMA患兒，需在糾正代謝紊亂、病情趨于平穩(wěn)后再擇期進(jìn)行試驗(yàn)。

3 MMA的治療

3.1 MMA急性期治療 MMA急性期治療的原則主要是維持生命、糾正代謝紊亂、平衡內(nèi)環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)器官，同時(shí)要降低血中tHcy及甲基丙二酸水平，減輕其造成的繼發(fā)損害。急性期MMA患兒易出現(xiàn)嘔吐、脫水等癥狀，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的酸中毒、電解質(zhì)紊亂和血氨增高等代謝紊亂[17]，此時(shí)應(yīng)及時(shí)止吐、補(bǔ)液，糾正酸堿及電解質(zhì)紊亂，降低血氨水平，如若不及時(shí)處理，將造成無(wú)法逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥甚至死亡。當(dāng)血氨升高且口服(精氨酸、苯乙酸鈉-苯甲酸鈉等)治療效果欠佳時(shí)，必要時(shí)需進(jìn)行血液透析或腹膜透析[18]，以達(dá)到血氨濃度大幅降低的目的。當(dāng)新生兒或兒童血氨>400～500 μmol/L，較大兒童和成年人血氨>200 μmol/L時(shí)，需盡快進(jìn)行透析來(lái)降低血氨濃度，預(yù)防腦水腫的發(fā)生[19]。

3.2 MMA穩(wěn)定期治療

3.2.1 藥物治療 處于穩(wěn)定期的MMA患兒，根據(jù)維生素B12對(duì)兒童的治療效果，有不同的治療選擇：維生素B12有效類型患者首先需要每周1～2次肌肉注射維生素B12(每次1 mg)，其次口服維生素B6，甜菜堿和左卡尼汀和亞葉酸鈣等將C3和尿甲基丙二酸的濃度控制在適當(dāng)?shù)乃剑诖似陂g無(wú)需進(jìn)行嚴(yán)格飲食管理[11]。 維生素B12無(wú)效的患兒需要進(jìn)食特殊配方的營(yíng)養(yǎng)粉(去除異亮氨酸，蛋氨酸，蘇氨酸和脯氨酸等)并進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，嚴(yán)格限制天然蛋白質(zhì)和補(bǔ)品的攝入，同時(shí)口服左卡尼汀等藥物促進(jìn)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育[20]。

3.2.2 康復(fù)治療 MMA患者處于穩(wěn)定期時(shí)，常出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能、視聽(tīng)覺(jué)、深淺感覺(jué)障礙，肌張力異常，協(xié)調(diào)、平衡功能異常等表現(xiàn)；由此可見(jiàn)，對(duì)MMA患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練有重要意義[21]。由于MMA發(fā)病率較低同時(shí)部分患者沒(méi)有接受康復(fù)治療，因此目前國(guó)內(nèi)外對(duì)MMA患者是否予以恰當(dāng)?shù)目祻?fù)訓(xùn)練運(yùn)動(dòng)量進(jìn)行控制仍無(wú)明確的結(jié)論[22]。華艷等[22]通過(guò)對(duì)1例MMA患者采用常規(guī)康復(fù)、下肢機(jī)器人康復(fù)訓(xùn)練、顱磁反復(fù)刺激聯(lián)合治療方法進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療后患者平衡功能、步行及活動(dòng)能力均得以顯著改善。目前國(guó)內(nèi)外仍沒(méi)有康復(fù)治療能否改善MMA患者預(yù)后的相關(guān)報(bào)道，故還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行臨床隨訪、對(duì)比研究，來(lái)揭示康復(fù)治療對(duì)MMA預(yù)后的影響。但對(duì)MMA患者進(jìn)行合理康復(fù)治療可幫助患者提高運(yùn)動(dòng)、生活能力的觀點(diǎn)目前已達(dá)成共識(shí)。

3.2.3 肝腎移植 部分MMA患者經(jīng)對(duì)癥治療、飲食管理、肌注或靜滴維生素B12、口服左卡尼汀、甜菜堿等常規(guī)治療后，病情仍難以控制，最終致殘、致死。肝移植因代替受損的肝臟提高了酶的活性，為治療遺傳膽汁淤積性疾病、遺傳性血色病、酪氨酸血癥、尿素循環(huán)障礙、非典型溶血尿毒綜合征Ⅰ型等單基因病提供治愈的可能[23]。因此許多學(xué)者開(kāi)始采用肝移植的方法治療常規(guī)治療無(wú)效MMA患者。1997年，第一例MMA患者接受了肝移植手術(shù)；至此以后，越來(lái)越多的MUT型MMA患者進(jìn)行了肝移植，進(jìn)而緩解了病情、挽救了生命[24]。Niemi等[25]隨訪了14例行肝移植或肝腎聯(lián)合移植手術(shù)的MMA患兒，發(fā)現(xiàn)患兒術(shù)后第3天血漿甲基丙二酸水平由術(shù)前的(1 648±1 492)mmoL/L降至(210±154)mmoL/L，降幅達(dá)87%；4個(gè)月后復(fù)查甲基丙二酸仍保持在類似水平；術(shù)后(3.25±4.2)年內(nèi)患者未再發(fā)生代謝性酸中毒、高血氨癥及代謝紊亂等；由此可見(jiàn)，肝移植可緩解MMA代謝失代償狀態(tài)。Kasahara等[26]對(duì)18例進(jìn)行肝移植的MMA患者進(jìn)行回顧分析，結(jié)果表明肝移植不能治愈MMA，僅能緩解相關(guān)癥狀，對(duì)腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的損害仍會(huì)進(jìn)展；Spada等[27]進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪，發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后繼續(xù)口服左卡尼汀[75～100 mg/(kg·d)]的患者后期神經(jīng)系統(tǒng)仍正常發(fā)育，智力沒(méi)有落后于同齡人，生活質(zhì)量亦較前提高。目前MMA患者進(jìn)行肝移植后能否逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)損害尚存在爭(zhēng)議，仍需進(jìn)一步研究。Sakamoto等[28]對(duì)MMA患兒肝移植前后的發(fā)育商(DQ)進(jìn)行評(píng)估，具體得分為移植前(51±9)和移植后(50±5)分，證明肝移植不能完全改善甲基丙二酸蓄積造成的腦損害。有文獻(xiàn)[25]報(bào)道，MMA患者接受肝移植術(shù)后運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)及社交能力均得以改善，部分患兒可正常上學(xué)；可見(jiàn)肝移植后MMA患者的智能及體格發(fā)育在一定程度上得到了改善，但仍需更加詳細(xì)和系統(tǒng)的量表以評(píng)估發(fā)育情況。肝移植僅保護(hù)部分腎臟的功能，當(dāng)MMA患者病情處于進(jìn)展期時(shí)，其腎功能不全可持續(xù)惡化，故當(dāng)MMA患兒發(fā)生腎功能不全時(shí)，仍可接受腎移植或肝腎聯(lián)合移植手術(shù)，進(jìn)而緩解MMA患者的癥狀，改善其運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言發(fā)育狀況[29]。目前有研究[30]表明，肝腎移植的長(zhǎng)期安全性和生存率與單純肝移植相同。

3.2.4 基因治療 MMA主要是由單基因突變導(dǎo)致的，在理論基礎(chǔ)上基因治療為MMA治療的最根本方法。但目前基因治療尚不成熟，尚未應(yīng)用于臨床實(shí)踐中[31]。目前研究正在進(jìn)行新的包括腺苷相關(guān)病毒即AAV載體、基因組編輯、系統(tǒng)的mRNA治療等在內(nèi)的試驗(yàn)，以改進(jìn)和完善目前可用的治療方法[32]。一個(gè)專有的LNP配方和mRNA表達(dá)盒已成功用于Mmut-/ -，TgINS-MCK-Mmut小鼠模型。一種新型的LNP mRNA納米顆粒被證明可以修復(fù)肝臟MMUT表達(dá)，在治療3 d后循環(huán)代謝物可降低約90%，并使單次治療后MMUT的顯著表達(dá)時(shí)間可持續(xù)2周。一些新型衣殼也被成功應(yīng)用于小鼠模型，天然rAAV血清型rAAV44.9被證明是有效的治療小鼠模型。采用rAAV44.9-CBA-MMU治療方法的成年Mmut-/ -、TgINS-MCK-Mmut小鼠和新生Mmut-/ -小鼠顯示體重增加，血漿甲基丙二酸水平下降；另外，rAAV44.9-CBA-MMUT治療后的MMUT-/ -小鼠的存活率提高了[32]。近年來(lái)，一些高效的基因編輯工具如CRISPR/Cas9的出現(xiàn)及病毒載體如腺相關(guān)病毒(AAV)和慢病毒(LV)的發(fā)展，使得通過(guò)基因治療治愈基因疾病成為可能[33]。

3.2.5 神經(jīng)干細(xì)胞移植治療 在體內(nèi)、外的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，神經(jīng)干細(xì)胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)損害方面的潛力被證實(shí)，可用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病、多發(fā)性硬化、脊髓損傷、亨廷頓病、腦卒中、阿爾茨海默病、創(chuàng)傷性腦損傷等。神經(jīng)干細(xì)胞移植能幫助神經(jīng)傷殘的患兒(如MMA)改善智力及運(yùn)動(dòng)功能。美國(guó)食品和藥物管理局于2005年批準(zhǔn)患有小兒Batten綜合征的患兒可進(jìn)行人胎腦神經(jīng)干細(xì)胞腦內(nèi)移植治療，研究表明，移植的細(xì)胞能長(zhǎng)期存活并植入腦組織，該種治療方法安全性較好，同時(shí)提高了生存率。我國(guó)楊輝等[34]對(duì)4例合并繼發(fā)性腦損傷的MMA患兒進(jìn)行了側(cè)腦室神經(jīng)干細(xì)胞移植，隨后進(jìn)行了臨床觀察，并評(píng)價(jià)和探討治療的安全性及有效性，該研究證明神經(jīng)干細(xì)胞治療能夠短期達(dá)到改善繼發(fā)腦損傷MMA患兒的運(yùn)動(dòng)和智力表現(xiàn)的效果，其療效可持續(xù)6個(gè)月，但遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步隨訪觀察。總之，對(duì)于有智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后腦損傷表現(xiàn)的MMA患兒，除對(duì)因治療外，還需營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗癲癇治療等，以上治療效果欠佳時(shí)，可考慮進(jìn)行神經(jīng)干細(xì)胞移植。

3.2.6 飲食管理 學(xué)者對(duì)合并型MMA患者是否應(yīng)該進(jìn)行低蛋白飲食的觀點(diǎn)不一，其中Pexa等[35]學(xué)者報(bào)道低蛋白飲食不能明顯降低血中tHcy的濃度，但目前單純型MMA飲食治療及營(yíng)養(yǎng)管理已達(dá)成共識(shí)。飲食管理的目的是減少甲基丙二酸及氨的產(chǎn)生，急性期應(yīng)盡量避免食用天然蛋白質(zhì)食物，需進(jìn)食特殊配方營(yíng)養(yǎng)粉，即不含異亮氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸等的食品。MMA患兒在急性代償期時(shí)，血氨高低影響著預(yù)后好壞。急性期時(shí)，應(yīng)限制蛋白質(zhì)，24 h后慢慢補(bǔ)充含蛋白質(zhì)的食物，完全限制蛋白質(zhì)總時(shí)長(zhǎng)不應(yīng)高于48 h。對(duì)于維生素B12部分有效MMA患兒，除需要肌注維生素B12，口服左卡尼汀外，還需要適當(dāng)限制天然蛋白質(zhì)并補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素；而維生素B12無(wú)效型患兒在長(zhǎng)期治療過(guò)程中，需要個(gè)體化飲食管理，嚴(yán)格限制天然蛋白質(zhì)(異亮氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、蘇氨酸)的攝取，同時(shí)還需滿足個(gè)體的基本生理需求。

綜上所述，MMA臨床表現(xiàn)、基因表型復(fù)雜多樣，癥狀及體征無(wú)特異性，診斷通過(guò)有機(jī)酸及酰基肉堿分析、酶活性評(píng)估、基因突變檢測(cè)等方法完成，目前仍無(wú)根治方法，肝腎移植及基因治療等為近期研究熱點(diǎn)。MMA患者即便得到了及時(shí)干預(yù)，仍會(huì)遺留不同程度的神經(jīng)損傷的后遺癥，其腦神經(jīng)損傷發(fā)生的具體機(jī)制的研究較少。近一步研究MMA基因調(diào)控造成腦神經(jīng)元的損傷機(jī)制，可為基因治療提供新的思路和方向，并使從根本上治療該疾病成為可能。