糖尿病相關“肥胖悖論”及其產生的原因和病理生理機制研究進展

趙志軍，胡玲

1山西醫科大學，太原030001;2山西醫科大學附屬人民醫院

由于人口快速老化和不健康的生活方式如吸煙、酗酒、久坐及高能量膳食的攝入，導致肥胖和糖尿病在全世界范圍內的發病率日益升高。糖尿病的并發癥是其過早死亡的主要原因。肥胖與多種心血管疾病危險因素相關，如2型糖尿病、脂質障礙和高血壓。盡管有研究[1]表明，肥胖給代謝和心血管疾病帶來了巨大風險，是病死率增加的一個獨立危險因素，超重或肥胖通過氧化應激、細胞凋亡、自噬能力減弱、脂毒性炎癥反應、血流動力學改變、神經激素和細胞因子激活等導致心臟結構和功能改變，引起心力衰竭，同時它也是導致健康個體全因死亡的主要風險因素[2]。但最近研究[3]發現，在一些危重患者中，超重或肥胖有著更好的生存預后，這一現象被稱為“肥胖悖論”。這一矛盾還存在糖尿病、心血管疾病等慢性非危重患者中[4]。現就糖尿病相關肥胖悖論及其產生的原因及病理生理機制進展綜述如下。

1 糖尿病相關肥胖悖論

E3N-EPIC[5]對1990～2007年88 373例沒有糖尿病且BMI>18.5 kg/m2的法國婦女進行平均16.7年的隨訪研究，期間有3 750例患者死亡，其中2 421例患糖尿病，1 329例無糖尿病；非糖尿病患者中，超體質量/肥胖組(BMI≥25 kg/m2)與正常體質量組(18.5～24.9 kg/m2)的病死率風險比為1.42，糖尿病患者中，超體質量/肥胖組與正常體質量組的病死率風險比為0.69，即非糖尿病患者的病死率隨BMI增加而升高，而糖尿病患者的病死率隨BMI增加而降低，提示基于BMI的超體質量/肥胖在糖尿病患者中成為了保護因素。Tanaka等[6]研究結果顯示，BMI≥18.5 kg/m2的糖尿病患者病死率沒有顯著增加，BMI<18.5 kg/m2的糖尿病患者病死率卻明顯升高。2012年，Carnethon等[7]結果顯示，糖尿病患者中，體質量正常組與超體質量/肥胖組的總病死率、心血管疾病病死率和非心血管疾病病死率的風險比分別為2.08、1.52、2.32，提示超體質量/肥胖是病死率的保護因素。此外，我國臺灣和臺中糖尿病研究中心[8]采用Cox風險回歸模型分析了BMI與住院病死率之間的關系，對于2型糖尿病患者，超體質量導致的住院病死率最低，低體質量患者的病死率最高，對吸煙和年齡校正后，排除這些因素影響，超體質量患者仍然有顯著的生存優勢。

不同的是，意大利一項對2型糖尿病患者的隨訪研究[9]發現，與非肥胖者相比，肥胖患者的全因死亡率降低了45%，但當整個隊列按照血糖控制進行分層時(以糖化血紅蛋白8.4%為分界)，在糖化血紅蛋白水平較低和較高的患者中，肥胖者與非肥胖者的全因死亡風險存在統計學差異，說明血糖控制可作為肥胖對全因死亡率作用的調節因子，這項研究指出了肥胖對糖尿病患者病死率的保護作用并不確切。也有研究[10]報道，BMI與心力衰竭患者死亡風險的關系取決于糖尿病史，合并糖尿病的患者預后都很差，超體質量和肥胖對心力衰竭患者病死率的保護作用僅在非糖尿病患者中體現，瘦型的非糖尿病患者5年全因病死率比超體質量和肥胖的非糖尿病患者高1.8～2.3倍。

一項對成人肥胖患者減肥干預隨機對照試驗的系統回顧[11]表明，減肥可能降低全因過早死亡率。文獻也推薦體質量過高和肥胖的2型糖尿病患者減肥。前瞻性研究[12]探討5 145例超體質量或肥胖2型糖尿病患者強化生活方式干預對心血管發病率和死亡率的影響，結果顯示干預組體質量明顯降低，但心血管發病率和死亡率并無明顯降低。這一結論與肥胖悖論的觀點不一致。

2 肥胖悖論產生的原因

2.1 選擇偏倚 肥胖悖論可能是一種樣本選擇上的偏倚。在研究糖尿病患者肥胖和死亡風險之間的關系中，研究對象是糖尿病患者，自變量是肥胖，因變量是死亡風險，理想狀態下，糖尿病患者死亡風險只受體質量影響，那么其保護作用或危害作用則一目了然；然而，現實狀態中，糖尿病患者死亡風險除了受體質量的影響外，還受生活方式、遺傳基因、基礎病等其他因素的影響。而大多數臨床研究中，在選擇研究對象時，納入、排除標準設立不完善，對于影響死亡風險的其他因素估算不恰當，當其他因素所帶來的危害作用大于肥胖的作用時，就會出現肥胖對死亡風險起到保護作用這一結論[13]。

2.2 性別、年齡、是否吸煙、是否定期檢查、藥物等因素的影響 一項薈萃分析[14]發現，糖尿病患者BMI與死亡風險之間的關系并不一致，BMI負相關只存在于老年人群中，而在年輕的糖尿病患者中發現了正相關，這揭示了年齡差異的影響；BMI與全因死亡率的相關性還存在性別差異，男性患者肥胖與較高的全因死亡風險相關，而女性患者表現出明顯的肥胖悖論。吸煙也是一個特別重要的影響因素，不吸煙的患者發生糖脂代謝紊亂、心血管疾病的風險低，肥胖悖論在不吸煙的患者中極少觀察到[15]，而BMI相對較低的患者有較高的吸煙率，加重胰島素抵抗，導致不良預后[16]。此外，隨著人們健康意識提高，尤其是肥胖患者，可能有更多的糖尿病定期檢查，更好管理血糖，從而改善了疾病預后。糖尿病或有心腦血管疾病的患者經常服用心臟與代謝疾病的藥物(如二甲雙胍、血管緊張素抑制劑、他汀類藥物和乙酰水楊酸)，減緩了衰老的速度，通過改善脂肪組織代謝環境、影響血管內皮功能和慢性炎癥，降低了已經存在的疾病的風險和嚴重程度[17]，從而促使肥胖對死亡風險產生有益的影響。

2.3 肌肉強度、營養及代謝狀態的影響 在未經調整的模型中，肥胖可以減少死亡風險；當把步態速度和大腿肌肉面積納入同一模型進一步研究時，可發現肥胖降低死亡風險的作用進一步增強，這表明步態速度和大腿肌肉有顯著的潛在影響，介導了體質量對死亡率影響的46%。正常體質量患者隨著步態速度和肌肉強度的降低，其死亡風險越高，而肥胖降低死亡風險的原因可能與步態速度和肌肉強度的增加有關[18]。營養狀態也是一個重要的影響因素。既往認為肥胖是熱量增加的結果，但越來越多的證據[19]表明，肥胖可能與維生素、微量元素、植物多酚和其他營養物質有關，這些營養物質可以保障衰老速度和表型分子途徑的正常調節，提高生存率。其次，并不是所有肥胖都與脂肪代謝異常有關，有學者把沒有脂肪代謝障礙的個體被稱為代謝健康型肥胖[20]，這種類型的肥胖因其固有的脂肪組織特征(如脂滴形成、脂肪儲存、血管生成、巨噬細胞激活和脂肪細胞褐變)對心血管疾病的預后起到了有益作用[21]。

2.4 肥胖指標選擇的局限性 在用于評估肥胖的各種指標中，BMI仍是最方便和實用的，但該指標沒有考慮區域脂肪沉積差異。中心脂肪與較高的心血管疾病風險和代謝并發癥有關，外周脂肪并沒有對心血管和代謝造成危害，反而起到了保護作用[22]。澳大利亞一項前瞻性關聯研究[23]旨在比較四種肥胖指數[BMI、腰圍、腰臀比(WHR)和體型指數(ABSI)]與2型糖尿病患者死亡風險之間的關系，ABSI是與全因死亡率聯系最緊密的肥胖指數，在評估2型糖尿病的死亡風險時，ABSI比其他三種指數能更好地評估中心脂肪。

以上這些因素的綜合作用，使得肥胖與死亡風險間的關系發生變化，造成了所謂的肥胖悖論。

3 肥胖悖論產生的病理生理機制

肥胖悖論是一種臨床流行病學研究的結果，其深入的病理生理學機制并不十分完善，現有的研究考慮其涉及的機制主要包括以下幾個方面：①肥胖患者白色脂肪組織褐變少。白色脂肪組織內源性大麻素系統活躍，內源性大麻素和Ⅰ型大麻受體水平增加，通過刺激攝食中樞增加能量攝取，保證脂肪組織中有充足的脂肪，并以甘油三酯的形式儲存多余能量；白色脂肪組織褐變后，內源性大麻素系統發生調節障礙，能量利用效率低下，成為心臟代謝和糖脂代謝紊亂的危險因素，增加惡病質風險[24，25]；②肥胖患者的脂肪組織調節機體自身免疫。脂肪組織分泌瘦素、白介素10等脂肪因子和炎性因子，這些細胞因子能夠減弱炎癥反應，調節免疫，從而提高患者的生存率[26]；③糖尿病合并肥胖的患者血清胎蛋白A水平高。血清胎球蛋白A是一種鈣磷沉積抑制劑，對異位鈣化有抑制作用。體型偏瘦的患者血清胎蛋白A水平低，可加速動脈粥樣硬化和血管鈣化，且其與營養不良、炎癥反應等多重病理過程有關，參與糖尿病腎病、心血管疾病的發生發展，增加病死率[27]；④肥胖患者的脂質和脂蛋白濃度較高。脂質和脂蛋白可以與脂多糖結合，減輕循環中的內毒素，減輕神經內分泌應激，增加血流動力學的穩定[28]；⑤肥胖患者可檢測到過表達的Sirtuins。Sirtuins是NAD+依賴的Ⅲ類組蛋白去乙酰化酶，有7種亞型(Sirt1～7)，參與調控糖脂代謝，在染色質沉默、細胞周期、細胞分化、細胞代謝和心血管穩態中起關鍵作用[29～31]。Sirt2和Sirt7缺乏的小鼠表現為代謝紊亂、心肌肥厚、心室重構、間質纖維化和收縮功能障礙；Sirt2和Sirt7過表達有效地減輕糖脂紊亂和心肌肥厚[32]；⑥肥胖高營養、高脂飲食可改善線粒體功能。糖尿病患者多存在線粒體損傷，且隨著年齡增長，線粒體含量逐漸減少、復合物Ⅲ和Ⅳ氧化磷酸化，從而導致線粒體功能受損和促氧化劑信號的激活；而肥胖患者高營養和高脂肪飲食的攝入可改善線粒體功能，從而起到一定的心腦血管保護作用，改善生存預后[33]；⑦脂肪細胞本身是人體的保護細胞，是游離脂肪酸的儲藏庫。肥胖患者在長期過量飲食的情況下，更多的游離脂肪酸會以一種中性形式(甘油三酯)儲存在脂肪細胞內，避免高濃度的游離脂肪酸啟動氧化應激，延遲了胰島素抵抗的發展；此外，在嚙齒動物和人類的研究中，脂肪細胞增加可溶性TNFα受體，結合循環中過量的TNFα，還可以增加脂蛋白的分泌，防御循環中的內毒素，從而增加慢性糖尿病并發癥患者的存活率[34,35]。

總之，基于BMI的糖尿病肥胖悖論目前仍存在爭議，雖然在病理生理機制上肥胖患者白色脂肪褐變少，通過脂肪組織調節自身免疫、儲存多余游離脂肪酸以及過表達的Sirtuins減輕心肌肥厚、高水平的胎球蛋白A抑制異位鈣化、高營養改善線粒體功能和高脂蛋白防御內毒素等方面對機體起到保護作用，但實際臨床上，仍不能忽視肥胖帶來的代謝與心血管疾病等方面的危害，且由于以BMI定義肥胖具有一定局限性，加上臨床研究中受到樣本選擇偏倚、年齡、性別、吸煙、藥物、肌肉強度及代謝狀態等多種因素的影響，因此需要進行更全面、科學的評估，對肥胖個體的風險狀況進行更準確的分層，以期為改善肥胖的糖尿病患者的糖脂代謝和降低病死率提供更合理依據。