坦度螺酮聯合氟西汀對抑郁癥患者療效和性功能的影響

周玲 張鵬 黃建龍

[摘要] 目的 研究坦度螺酮膠囊聯合氟西汀治療抑郁癥患者的療效和對性功能的影響。 方法 本研究回顧性觀察了2015～2017年本院符合ICD-10診斷標準診斷抑郁癥的門診患者，共90例，其中使用坦度螺酮者45例為研究組，未服用坦度螺酮者45例為對照組，兩組均連續治療8周，在入組時及治療第 2、4、6、8周后分別采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD24）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評定兩組療效，并采用亞利桑那性體驗量表（ASEx）評定藥物對性功能的影響情況。 結果 治療的第 2、4、6、8周，兩組的HAMD24評分、HAMA評分均有降低，而研究組明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。服藥期間對照組的性功能障礙發生率高于研究組（P<0.05）。 結論 坦度螺酮膠囊聯合氟西汀治療抑郁癥患者具有較好的療效、并能改善性功能障礙。

[關鍵詞] 抑郁癥；枸櫞酸坦度螺酮；氟西汀；性功能障礙

[中圖分類號] R7489.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）27-0101-04

[Abstract] Objective To study the effect of tandospirone capsule combined with fluoxetine on the treatment of depression and its effect on sexual function. Methods A total of 90 outpatients diagnosed with depression who met the ICD-10 diagnostic criteria from 2015 to 2017 in our hospital were reviewed retrospectively. 45 cases treated with tandospirone were selected as the study group. 45 cases were not treated with tandospirone were selected as the control group. Both groups were treated for 8 consecutive weeks. The Hamilton depression scale（HAMD24） and Hamilton anxiety scale（HAMA） were used to evaluate the efficacy of the two groups at the time of enrollment and 2， 4， 6 and 8 weeks after treatment. The Arizona Experience Scale（ASEx） was used to assess the effect of drugs on sexual function. Results At the 2nd， 4th， 6th， and 8th weeks of treatment， the HAMD24 score and HAMA score of both groups decreased， while the HAMD24 score and HAMA score of the study group was significantly lower than those of the control group. And the difference was statistically significant（P<0.05）. The incidence of sexual dysfunction was higher in the control group than that in the study group（P<0.05）. Conclusion Tandoxoxone capsule combined with fluoxetine has good curative effect and can improve sexual dysfunction in patients with depression.

[Key words] Depression；Tanodosterone citrate；Fluoxetine；Sexual dysfunction

抑郁癥已經成為人類疾病負擔的首位疾病[1]，抑郁癥可出現情緒低、興趣減退、精力不足、焦慮、睡眠差、性功能障礙等，嚴重影響患者的生活。抗抑郁藥的長期維持治療乃至終身治療已經成為各國抑郁癥治療指南的統一認識[2-3]。而目前新型抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）和其他新型抗抑郁藥已廣泛用于抗焦慮、抗抑郁治療，但是有報道指出新型抗抑郁藥所致性功能障礙的發生率高達50%以上[4-7]。抗抑郁藥的起效時間長、對性功能的影響均影響患者的服藥依從性。聯合應用抗焦慮藥物則能達到較為滿意的效果[8-9]。本研究通過枸櫞酸坦度螺酮聯合應用氟西汀治療抑郁癥患者，探討療效及對性功能的影響。

1對象與方法

1.1研究對象

收集2015年11月～2017年9月我院精神科門診及住院患者90例，納入標準：（1）診斷符合國際疾病分類（international classification of diseases，ICD-10）[10]抑郁癥診斷標準，包括首發或復發未經系統治療的患者；（2）漢密爾頓抑郁量表24項評分（Hamilton depression scale，HAMD24）[11]>24分；漢密爾頓焦慮量表評分（Hamilton anxiety scale，HAMA）[11]≥14分；（3）性功能障礙量表（Arizona sexual experiences scale，ASEx）[12]得分19分以上；（4）患者年齡18～60歲；（4）排除有心血管、呼吸系統、消化系統、內分泌免疫系統等器質性疾病，排除存在嗜酒或其他物質依賴；（5）所有患者進入研究時都簽署知情同意書。入組研究組男24例、女21例，平均年齡（41.12±11.13）歲；對照組男20例、女25例，平均年齡（40.87±11.69）歲。研究組脫落2例，對照組脫離1例。兩組患者在性別、年齡、HAMD24、HAMA評分、病程方面無顯著差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

研究組、對照組入組時均服用氟西汀分散片（美國禮來藥業20 mg×28片/盒，國藥準字：J20100010）治療，早晨口服，20 mg/次，每日1次。1周后根據抑郁癥狀的控制情況，加至早晨口服，40 mg/次，每日1次治療。研究組聯合應用枸櫞酸坦度螺酮（日本住友制藥10 mg×42片/盒，國藥準字J20140020），口服10 mg/次，每日3次。治療8周。

1.3 療效評價標準

入組時（基線）和治療第2、4、6、8周由經過培訓的2名主治或以上的精神科醫師進行HAMD24項和HAMA測評，同時患者進行自評亞利桑那性體驗量表（ASEx）。

1.4評分標準

HAMD24[11]總分<8分沒有抑郁，8～20分可能有抑郁癥，總分在20～35分肯定有抑郁癥，總分>35分存在嚴重抑郁。HAMA[11]所有項目采用0～4分的5級評分法，總分<7分沒有焦慮，總分14～20分肯定有焦慮，總分21～28分肯定有明顯焦慮；總分≥29分存在嚴重焦慮。ASEx[12]分為男性和女性量表，共5個條目，均為6級評分（1～6分），總分≥19分、或單項分>5分視為性功能障，分值越高癥狀越明顯。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料以（x±s）描述，比較采用t檢驗，不同時點的總分比較采用重復測量方差分析。計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者HAMD24、HAMA評分比較

兩組入組時HAMD24、HAMA總分比較差異無統計學意義（P>0.05）。4個時點的HAMD24總分進行重復測量方差分析結果顯示，分組因素主效應無統計學意義（P>0.1），時點主效應具有統計學意義（P<0.05）。4個時點的HAMA總分進行重復測量方差分析結果顯示，分組因素主效應無統計學意義（P>0.1），時點主效應具有統計學意義（P<0.05），研究組與對照組自2周末HAMD24、HAMA總分均有降低。隨著治療時間，兩組HAMD24、HAMA總分持續下降。8周末時兩組HAMD24總分差異有統計學意義（P<0.05），兩組治療前后HAMD24評分差異均有統計學意義（研究組F=1286.974，對照組F=1426.294，P均<0.01）。兩組HAMA總分差異有統計學意義（P<0.01），兩組治療前后HAMA評分差異均有統計學意義（研究組F=966.478，對照組F=923.715，P均<0.01）。見表1、2。

2.2 兩組患者ASEx量表評分比較

兩組入組時ASEx總分比較差異無統計學意義（P>0.05）。4個時點的ASEx總分進行重復測量方差分析結果顯示，分組因素主效應無統計學意義（P>0.1），時點主效應具有統計學意義（P<0.01），兩組ASEx總分持續下降，8 周末時兩組ASEx總分差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療前后ASEx評分差異均有統計學意義（研究組F=235.699，對照組F=184.045，P均<0.01）。見表3。

3討論

抑郁癥的病因、發病機制尚不明確，一般認為抑郁癥的發病主要與生物化學因素如5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素，遺傳因素，社會與環境因素有關，多數病例有反復發作傾向，長期藥物維持治療已經成為世界各國抑郁癥治療指南的統一認識。目前新型抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑已得到廣泛應用。氟西汀作為5-羥色胺再攝取抑抑劑，能選擇性抑制神經元突觸前膜5-HT泵對5-HT的再攝取，從而增加突觸間隙5-HT的濃度增強5-HT系統功能，起到抗抑郁的作用[13]。抗焦慮藥物坦度螺酮能激動突觸后5-HTIA受體發揮抗焦慮作用，同時下調突觸前5-HTlA自身受體密度使抑郁狀態下功能低下的5-HT能神經功能恢復正常化，起到抗抑郁作用，其通過與突觸前后5-HTlA受體的直接結合來實現抗焦慮及抗抑郁作用，并通過恢復5-HT與5-HTlA、5-HT2A受體的平衡結合狀態而發揮持久的抗焦慮作用[14]。有幾項臨床研究證明，坦度螺酮和SSRI類藥物聯合使用能協同促進了5-HT1A受體自動脫敏，表現出更快速的抗抑郁作用[15-17]。喻東山[18]的報道指出坦度螺酮能激動海馬5-羥色胺（5-HT）神經細胞體的5-HT1A，并激動其他突觸后膜神經元上的5-HT1A受體，通過激動G蛋白而打開內流K+通道，K+內流，抑制神經元活性；當反復使用時，能向下調節5-HT2A受體（即5-HT2A受體數量下降），發揮抗抑郁效應。有動物研究[19]表明， 坦度螺酮促進額葉皮質內側的多巴胺釋放達原來的1.9倍；氟西汀（10 mg/kg）促進額葉皮質內側的DA釋放達原來的2倍，兩者聯合則促進額葉皮質內側的DA釋放達原來的3.8倍，故坦度螺酮應有強化氟西汀治療抑郁癥的潛力。

本研究通過重復測量方差的分析的方法發現治療組間以及不同時間點的差異。研究組與對照組HAMD24 HAMA的評分均較前明顯下降，焦慮、抑郁癥狀均得到改善，研究組焦慮、抑郁評分降低更快，結束時節點更低，且差異有統計學意義。表明坦度螺酮膠囊聯合氟西汀治療比單獨應用氟西汀治療抗抑郁抗焦慮起效更快效果更優，證實了坦度螺酮對抗抑郁藥有增效作用，能全面改善焦慮抑郁癥狀，提高治愈率。與國內研究報道[20-22]一致坦度螺酮對抗抑郁藥有增效作用。最近有研究發現[23-24]，對于間歇性社會失敗的大鼠，如果給予長期的坦度螺酮治療，其能夠逆轉海馬齒狀回中新生神經細胞（DCX陽性）的減少。同時長期治療也可以增加正常大鼠的新生神經細胞。說明長期的坦度螺酮治療能夠抗抑郁，其作用機制可以是增強海馬區神經發生。

本研究還發現第2周起研究組、對照組與基線相比，ASEx總評分均有降低，性功能障礙開始出現好轉，這可能與抑郁焦慮癥狀改善有一定關系，也可能是坦度螺酮激動5-HT1A受體有關。同時也發現聯用坦度螺酮對性功能的影響明顯小于單一應SSRIs類。與國內外關于丁螺環酮研究[25-26]結果較接近。有研究[27]表明抗抑郁藥可通過對中樞神經遞質的特異性作用引起性功能障礙，如多巴胺（DA）降低或5-HT 增加。5-HT1A受體激動劑坦度螺酮可以有效治療抗抑郁藥所致的性功能障礙。此觀點在國內顧成宇[8]、王維千[9]等研究中得到證實。本文并未對抗抑郁藥物引起的性功能障礙做詳細的研究，但研究組加用坦度螺酮后最終的ASEx評分較對照組低，從側面也很好的說明坦度螺酮對抗抑郁藥引起的性功能障礙可能有一定作用。但由于本研究樣本量較小，雖然遵循了對照原則，但未采用盲法設計及與安慰劑對照，且未做后期隨訪，是本研究的局限所在，今后需擴大樣本量，采用雙盲對照研究，進一步論證坦度螺酮對性功能障礙的療效研究。

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（收稿日期：2018-03-11）