糖尿病并發(fā)結核病治療中多學科合作應注意的問題

林巖 鄧國防

糖尿病并發(fā)結核病是指糖尿病患者并存結核病，不包括糖尿病患者中的結核分枝桿菌潛伏感染者。在通常情況下，糖尿病患病在先，結核病患病在后，但臨床上一般難以區(qū)分，也沒有必要區(qū)分誰先誰后。根據國際糖尿病聯盟預測，全球糖尿病患者數將從2019年的4.63億例增加到2030年的5.78億例，2045年將達到7.0億例[1]。研究表明，糖尿病患者罹患結核病的風險為一般人群的2～3倍；如果同時暴露吸煙、酗酒、營養(yǎng)不良或失衡等其他危險因素，其結核病的患病風險更大[2-6]。與未罹患糖尿病的人群相比，糖尿病患者罹患結核病后，其結核病臨床癥狀通常不典型，更易形成空洞，病原學陽性率更高；并且，在結核病治療期間更容易出現對標準抗結核治療反應不敏感、病原學陰轉延遲、治療失敗或治療中死亡[7-11]。近年來研究表明，成功完成治療后的糖尿病并發(fā)結核病患者，更容易發(fā)生結核再出現[10，12]。由此可見，糖尿病患者數的大量增長不僅增加結核病的患病風險，還對結核病的治療和控制形成挑戰(zhàn)，也對如期實現世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2035年終止結核病目標構成威脅[13]。在13個糖尿病與結核病高流行國家的研究發(fā)現，如果糖尿病的增長趨勢不能得到有效控制，結核病的發(fā)病率在今后的15年中只降低10%，遠遠低于WHO制訂的目標[14]。

如何應對糖尿病因素對結核病控制的挑戰(zhàn)是很多中低收入國家正在面對的公共衛(wèi)生課題。為此，國際防癆和肺部疾病聯合會(The Union)于2019年頒布了糖尿病-結核病管理指南[15]。中國是結核病高負擔國家之一，也是糖尿病患病率增長最快的國家之一[16-18]，糖尿病并發(fā)結核病已成為臨床上常見的共患疾病[19]。為了對糖尿病并發(fā)結核病患者進行規(guī)范化的治療和管理，由國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心、國家代謝性疾病臨床醫(yī)學研究中心和中國防癆協會于2021年年初發(fā)表了《結核病與糖尿病共病的治療管理專家共識》[19]。這是在廣泛征求多學科專家意見的基礎上達成的共識，提出了多學科合作和聯合應用專業(yè)知識應對共病的原則。但由于國內對于糖尿病并發(fā)結核病的研究起步較晚，還有許多領域需要進一步研究。筆者根據國內外研究證據，對糖尿病并發(fā)結核病的治療中多學科合作應注意的問題進行初步探討，供同道參考并請指正。

一、多學科合作治療糖尿病并發(fā)結核病應當堅持整合醫(yī)學模式的原則

國內外研究表明，與未患糖尿病的結核病患者相比，糖尿病并發(fā)結核病患者往往年齡偏大，同時患有其他疾病，并常見多種合并癥[9-10, 15]。例如，高血壓、慢性阻塞性肺疾病或其他心腦血管疾病等。即使是結核病本身，復治患者和耐藥患者的比例也高于單純結核病患者[11]。臨床上對這類患者的治療應特別注意堅持整合醫(yī)學模式的原則，根據患者的具體情況進行多學科合作，制定兼顧其他并存疾病的合理、周全的優(yōu)化治療方案。同時，應充分考慮不同藥物間的相互影響；這種情況在老年患者中更為突出[20]。另外，還要充分考慮盡可能降低患者的用藥負擔。需要指出的是，對于在結核病臨床治療中新發(fā)現的高血糖患者，要特別留意引起高血糖的原因是應激性高血糖還是真正的糖尿病。如果這例患者的空腹血糖未超過10.0 mmol/L或糖化血紅蛋白(HbA1c)未超過8%，建議不急于應用降糖藥物[15]。應激性高血糖是一過性的，隨著抗結核治療，患者病情改善后，高血糖會恢復正常[21]，此點可用以排除“假性糖尿病”。

堅持整合醫(yī)學模式的原則還需要貫徹生物-心理-社會醫(yī)學模式，包括營養(yǎng)指導、生活行為和心理咨詢、日常護理、血糖管理等健康教育在內的綜合性醫(yī)療服務[19]。因此，多學科團隊不僅需要結核科、內分泌科，還需要營養(yǎng)、皮膚、心血管和其他相關學科醫(yī)務人員的參與。只有這樣才能提高患者的生活質量，降低發(fā)生相關并發(fā)癥的風險。

二、多學科合作治療糖尿病并發(fā)結核病應當遵循科學和循證原則

在過去的幾十年中，人們對糖尿病并發(fā)結核病的研究已經取得了很多進展。多學科合作治療糖尿病并發(fā)結核病應當應用這些研究進展，而不是簡單的理解為“糖尿病+結核病”。糖尿病患者罹患的結核病(包括其他嚴重感染)是糖尿病并發(fā)癥中的一種特殊情況。它的特殊性在于二者之間的相互作用[22-23]。例如，糖尿病可引起周圍神經病變，但已經形成的周圍神經病變對糖尿病本身并沒有明顯影響。這與結核病完全不同，除糖尿病影響到結核病的發(fā)生、發(fā)展、臨床表現、治療效果和日后結核病可能再出現以外，結核病本身又對糖尿病產生嚴重影響。其中，最主要的影響是可造成應激性高血糖，造成一過性血糖增高，使有潛在糖尿病傾向的個體高血糖顯性化，也可以使本來得到基本控制的糖尿病患者的血糖水平波動或惡化[6, 15, 23]。考慮到糖尿病患者的患病和治療中可能遇到的各種情況，美國糖尿病協會(American Diabetes Association)推薦糖尿病治療期間的血糖控制目標一般是HbA1c小于7%，有嚴重并發(fā)癥的可考慮控制在小于8%[24-25]；而美國內科學會推薦的標準是HbA1c控制在7%～8%之間[26]。可見，即使是單純糖尿病患者，其推薦的血糖控制目標也不是正常人HbA1c的臨界值(6.5%)[27]。因此，國際防癆和肺部疾病聯合會于2019年出版的糖尿病-結核病管理指南中推薦，糖尿病并發(fā)結核病患者在結核病治療期間的血糖控制目標是空腹血糖小于10 mmol/L或HbA1c小于8%[15]。這也是到目前為止國際上較為普遍認可的目標[15, 20, 27]。如果此時一味追求將血糖水平迅速降到正常值，不僅會增加患者不必要的用藥負擔，還會對結核病的治療產生不利影響。

三、多學科合作治療糖尿病并發(fā)結核病應當明確此時期的重點和特殊性

考慮到結核病的性質、嚴重程度、病程和傳染性等特殊因素，國際防癆和肺部疾病聯合會糖尿病-結核病管理指南中明確推薦，此時期優(yōu)先考慮的是治療結核病[15]。這說明在控制糖尿病和治療結核病的諸多措施中，如果不同的措施之間有一定相互矛盾的地方，應當暫時考慮更多的有利于結核病的治療。例如，糖尿病患者應當嚴格控制糖和能量的攝入。但在結核病治療的強化期甚至整個療程中，如果這樣嚴格地限制能量攝入，則不利于結核病的治療。因此，在這個特殊的時期可考慮適當放寬對能量攝入的限制。同時，該考慮也符合國際上推薦的糖尿病并發(fā)結核病患者治療時的血糖控制目標[15, 25-27]。

對于糖尿病并發(fā)病原學陽性肺結核的患者，應當注意控制結核病可能的傳播風險。控制結核病傳播的意義在于保護患者的密切接觸者，以及社區(qū)和醫(yī)療機構的工作人員。為了降低這種傳播風險，以及考慮到結核病治療的技術要求，國際上普遍認為糖尿病并發(fā)結核病的治療應當在結核病定點醫(yī)療機構進行，并建議在抗結核治療開始后的2個月內盡可能避免將患者轉診到糖尿病門診就醫(yī)[15]。如果病情不允許，最少也應當在抗結核治療的2周內避免去糖尿病門診[15]。其主要原因是，進行標準化治療的藥物敏感結核病患者，治療2周以后其傳染性大大降低，2個月后基本沒有傳染性[15, 28]。另一方面，糖尿病門診和病房也應當加強防范包括結核病在內的呼吸道傳播疾病的能力建設[15, 29]。

四、多學科合作治療糖尿病并發(fā)結核病應當大力開展科學研究

由于國內大多數醫(yī)療機構還沒有糖尿病結核專科或門診，以糖尿病并發(fā)結核病為固定研究方向的專家還不多，未能更有效、深入地開展有關研究或未能及時將國外的研究證據應用于臨床。國外的研究早已發(fā)現二甲雙胍在糖尿病治療中的特殊價值，認為二甲雙胍是糖尿病并發(fā)結核病治療的首選藥物，而不是首選胰島素[20, 30-31]。在治療藥物敏感結核病的療程方面，已有研究提示在不改變治療方案的情況下，適當延長抗結核治療療程(9個月)較標準治療療程(6個月)更為有效[30]。國際防癆和肺部疾病聯合會在指南中也提出可考慮適當延長抗結核治療的療程[15]。目前，在這方面還有很多臨床上亟需解決的問題。例如，不同療程對結核病再出現的影響，哪些因素是結核病再出現的危險因素，具備這樣危險因素的人是否一開始就需要應用不同的療程，等等，尤其是要建立可供多學科合作遵循的臨床路徑。這些都需要靠實實在在的科學研究才能解決，特別是多中心隨機對照研究。這也是以后尚需努力的方向。

五、結語

糖尿病并發(fā)結核病的治療還面臨很多挑戰(zhàn)，多學科合作是應對這些挑戰(zhàn)的唯一途徑。應當充分發(fā)揮各學科的專長，在合作中不斷探索、研究和創(chuàng)新，逐步總結出切實可行和規(guī)范化的臨床路徑，以提高糖尿病并發(fā)結核病的診療水平。