妊娠相關腦卒中

李育健 鄭峻 李浩

妊娠相關腦卒中系指妊娠期或產褥期女性發生的腦卒中。妊娠相關腦卒中發生率為13.4/10萬，其中，出血性卒中占所有妊娠相關腦卒中的60%，缺血性卒中占40%［1］。妊娠相關腦卒中致死亡占妊娠期或產褥期女性死亡的17%［1-2］。女性妊娠期或產褥期發生腦卒中雖不常見，但顯著影響女性健康及家庭生活。近年來，青年人群的心血管病危險因素如高血壓、糖尿病和肥胖等越來越多［3］，妊娠相關腦卒中相關危險因素和發病率亦不斷上升［4］。隨著我國生育政策的放開，許多有腦卒中病史的女性可能希望再次妊娠，然而目前關于有妊娠相關腦卒中病史女性后繼妊娠和健康狀況的數據有限［5］，無法給出準確的評估和建議。本文擬對妊娠相關腦卒中流行病學、危險因素、病理生理學機制、臨床表現和治療進行綜述，以期為疾病預防與治療的進一步研究提供方向。

一、妊娠相關腦卒中的流行病學

妊娠期和產褥期可以增加缺血性和出血性卒中風險［6］。英國一項1997-2014年的研究結果發現，15~49歲女性每年妊娠相關腦卒中發病率為10.7/10萬［7］。美國和加拿大妊娠相關腦卒中發病率逐年升高，新近基于加拿大全國人口（除外魁北克省）的調查顯示，2003-2016年妊娠相關腦卒中發病率增長60%［1，8］；既往20年美國妊娠期和產褥期女性發生缺血性和出血性卒中的風險增加50%~80%［6］。最近一項囊括日本、美國、印度等11個國家數據的Meta分析顯示，1990-2017年妊娠相關缺血性和出血性卒中發病率為12.2/10萬，腦靜脈竇血栓形成（CVST）發病率為9.1/10萬［9］。國內顏曉曉和邵蓓［10］統計的妊娠相關腦卒中發病率為（28.9~58.7）/10萬；另一項研究納入2014年1月至2016年6月山西省妊娠期和產褥期女性共20 479例，隨訪30個月發現其腦卒中發病率為127/10萬［11］。盡管女性在妊娠過程中均可能發生腦卒中，但最危險的時期是妊娠晚期和產后6周內［12］。上述研究結果提示，妊娠相關腦卒中發病率不斷升高，可能與診斷技術和影像學技術的不斷發展以及種族、樣本量和地域等的不同有關。

二、妊娠相關腦卒中的危險因素

妊娠相關腦卒中的危險因素主要包括高齡、既往腦卒中病史、子癇前期/子癇、偏頭痛、吸煙、惡性腫瘤、高脂血癥、系統性紅斑狼瘡（SLE）、心臟病、高血栓形成傾向、類風濕關節炎（RA）、鐮狀細胞貧血和抑郁癥等［13-14］。妊娠特有的危險因素包括由內皮細胞功能障礙引起的妊娠期高血壓和腦血流自動調節（CA）障礙、妊娠期糖尿病、產后大出血、剖宮產等［13，15-16］。Kuklina等［8］發現，女性高血壓和心臟病患病率顯著升高可以導致妊娠相關腦卒中發病風險升高。上述已知的血管危險因素均可能在妊娠期和產褥期誘發腦卒中。Cheng等［17］基于中國臺灣地區健康保險數據庫的研究顯示，高血壓、糖尿病、凝血功能障礙、偏頭痛、肥胖、腦血管畸形和妊娠次數＞3次均與腦卒中相關。潛在心肌病、風濕性心臟病或瓣膜性心臟病、心力衰竭亦增加妊娠相關腦卒中的風險［7］。年齡稍高［30（25，35）歲］的妊娠期和產褥期女性常發生妊娠相關缺血性卒中［14］，但Miller等［18］的研究與之相反，＜35歲女性妊娠相關腦卒中發病率高于35~55歲女性（18%對1.4%，P＜0.001），可能是由于年齡較大的女性存在更多的血管危險因素，妊娠概率較低，故妊娠相關腦卒中發病率降低而非妊娠相關腦卒中發病率相應升高。子癇前期/子癇是妊娠相關腦卒中的危險因素，罹患子癇前期/子癇的女性妊娠期和產后1年發生腦卒中的風險顯著升高。Brown等［19］認為，子癇前期可以使妊娠期和產褥期女性缺血性卒中的風險增加60%。Tang等［20］的研究顯示，罹患子癇前期/子癇的女性分娩前3個月發生缺血性卒中的風險最高（RR=40.86，95%CI：12.14~137.47；P＜0.001），產后1年更易發生出血性卒中（RR=19.90，95%CI：7.75~51.11；P＜0.001），且產后1年內腦卒中的風險持續存在。高血壓既是腦卒中的危險因素，又是子癇前期/子癇的主要診斷標準，故與妊娠相關腦卒中的病理生理學機制密切相關。顱內動脈瘤和顱內動靜脈畸形（AVM）是妊娠期和產褥期女性發生出血性卒中的重要原因。2002-2014年美國女性在妊娠期發生動脈瘤性蛛網膜下腔出血的風險從4.16%增至6.33%（P＜0.001）［21］。Zhu等［22］發現，妊娠期和產褥期女性顱內血管畸形致腦出血的年發生率高于未妊娠女性（5.59%對2.52%，95%CI：1.52~6.70；P=0.002）。亦有研究顯示，與年齡相近的非妊娠期女性相比，妊娠期女性腦血管危險因素更少，發生潛在腦血管病變例如顱內動脈瘤和動靜脈畸形的概率更低［23］。近期Joseph等［24］的前瞻性研究顯示，妊娠并不增加腦或者脊髓海綿狀血管瘤破裂出血的風險。由此可見，妊娠相關出血性卒中可能是一個獨特的病理生理學過程，尚待針對性研究進一步探索。

三、妊娠相關腦卒中的病理生理學機制

1.血流動力學改變 妊娠期和產褥期女性血流動力學發生明顯改變，與水鈉潴留和腎素-血管緊張素系統（RAS）活性增強有關，加之心輸出量、每搏輸出量和心率增加，全身血容量隨之增加［25］。上述血流動力學改變可以使全身小動脈痙攣，造成管腔狹窄，周圍血管阻力增大，血管內皮細胞損傷，導致高血壓。血流動力學變化通常自妊娠初始持續至產后6~12周，故此時期腦卒中特別是出血性卒中的發病率升高。顱內小動脈痙攣可以引起腦組織缺血、缺氧，毛細血管內皮細胞損傷，輕癥出現頭痛、頭暈、惡心嘔吐、視物模糊，重癥出現腦血流自動調節機制受損，誘發腦出血。

2.凝血功能變化 女性在妊娠晚期和產褥期早期處于血液高凝狀態。自妊娠中期，血管順應性明顯增強，可誘發靜脈淤血，導致病理性血栓形成。此外，此期間凝血因子Ⅰ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ和す，血管性血友病因子（vWF），纖維蛋白原和纖維蛋白生成增多；抗凝血因子蛋白C水平不變（但有1/2女性妊娠晚期可發生活化蛋白C抵抗［26］）；而蛋白S和抗凝血酶等抗凝血因子則生成減少［27］。故凝血因子生成增多和抗凝血因子生成減少可能是妊娠晚期和產褥期早期血液高凝狀態的重要原因。

3.子癇前期/子癇 子癇前期/子癇與妊娠相關腦卒中密切相關，其作用機制相對復雜。子癇前期基本病理生理學變化是全身小動脈痙攣，血管內皮細胞功能障礙，全身各系統靶器官血流灌注減少，導致不同的臨床征象包括心血管、血液、腎臟、肝臟、腦和子宮胎盤灌流等。重度子癇前期患者血壓≥160/110 mm Hg。當血壓緩慢升高時患者多無明顯癥狀，但當血壓急驟升高時，可出現持續嚴重的中樞神經系統癥狀，可發生子癇或腦出血。同樣，子癇前期血小板計數減少可以導致腦卒中。血小板計數減少是子癇前期的早期癥狀之一，約50%的子癇前期患者可出現血小板計數減少，該征象亦為血壓升高之先兆。血小板計數減少的機制是血管內皮細胞損傷引起血小板聚集和黏附，使得血小板消耗增加，并易在小動脈產生凝血酶［28］，從而導致腦卒中。另外，在妊娠期和產褥期，可逆性后部腦病綜合征（PRES）和可逆性腦血管收縮綜合征（RCVS）也可以導致腦卒中。子癇前期可出現可逆性后部腦病綜合征，這是由血管內皮細胞功能障礙和高血壓引起的一種血管源性腦水腫綜合征。腦水腫是由以下兩種因素共同造成的：（1）高血壓引起的靜水壓升高。（2）血-腦屏障完整性破壞導致血管內皮細胞功能障礙。子癇前期/子癇腦血流自動調節能力降低，導致血管擴張和腦血流量增加，加劇腦水腫，可能導致出血性和缺血性卒中［29］。子癇前期/子癇也與可逆性腦血管收縮綜合征高度相關，后者主要是顱內血管張力改變引起的一種短暫性血管痙攣病變，主要表現為血管內皮細胞損傷和血管張力失調導致的病理性血管收縮。其典型臨床表現為頭痛和局部神經功能障礙，也可發生癲發作。可逆性腦血管收縮綜合征最常見的病理表現是缺血性卒中，蛛網膜下腔出血和腦出血亦較常見，可能是由于血-腦屏障功能障礙所致［23］。盡管上述兩種綜合征是可逆的，但仍然是妊娠期女性發生缺血性和出血性卒中的重要原因［13］。

四、妊娠相關腦卒中的治療

妊娠相關腦卒中一旦發生，應開啟多學科診療模式（MDT）快速處理，但目前高質量的循證醫學證據較少。2018年，加拿大心臟與卒中基金會（HSFC）基于當時的最權威文獻和專家共識撰寫并發布《妊娠期急性腦卒中管理指南》［30］，指出妊娠相關腦卒中發生后，需神經科、急診科、產科、麻醉科、介入神經放射科和神經外科等多學科合作，共同快速評估并制定治療方案。

1.急性缺血性卒中 （1）rt-PA靜脈溶栓：rt-PA相對分子質量較大，經靜脈注射后不易透過胎盤，半衰期為4~5分鐘，20分鐘后血藥濃度可降至10%以下［31］。截至目前，未見關于rt-PA能夠透過胎盤的報道。生存胎兒的腦發育未發現異常跡象，無證據表明其具有致畸性［32］。且經rt-PA靜脈溶栓后患者預后良好［32-34］。美國心臟協會（AHA）/美國卒中協會（ASA）建議，當預期收益大于風險時應考慮對妊娠期女性進行靜脈溶栓治療，但產后行靜脈溶栓尚無足夠證據［35］。（2）血管內機械取栓術：因存在照射劑量和動脈夾層風險，妊娠期行血管內機械取栓術一直受到限制，特別是妊娠后期［36］。但目前已有多例妊娠期女性因急性缺血性卒中成功行血管內機械取栓術且預后良好的報道，孕婦和胎兒均未見相關并發癥［33，37-39］。最近一項針對3例妊娠期女性行血管內機械取栓術的研究顯示，胎兒受到的平均照射劑量為（0.024±0.018）mGy，顯著低于50 mGy的風險劑量，發生流產或胎兒畸形的風險與正常妊娠風險相比無明顯差異［40］。由此可見，血管內機械取栓術是一種有效的治療方法［41］。《妊娠期急性腦卒中管理指南》建議，考慮到不及時治療大血管閉塞性缺血性卒中可嚴重危害胎兒和孕婦，當收益大于風險時建議行血管內機械取栓術［30］。

2.出血性卒中 妊娠期出血性卒中的處理與非妊娠期相似。任何類型的顱內出血初步處理均為防止再出血和血腫擴大。凝血功能障礙患者應糾正凝血功能，并應及時通過CTA和（或）診斷性腦血管造影確定出血部位。腦出血一經診斷后應立即控制血壓，嚴密進行胎心監測，及早發現是否存在胎盤灌注降低的跡象。拉貝洛爾、甲基多巴、尼卡地平和長效硝苯地平等藥物均可用于妊娠期女性，安全有效［30］。當妊娠期女性發生出血性卒中時，一旦確定顱內出血的原因為動靜脈畸形時，應考慮病情有急速惡化的風險，立即進行外科和（或）血管內介入治療。為確保胎兒安全，在進行腦血管造影檢查和血管內介入治療時應適當屏蔽照射［42］。而對未破裂、無癥狀性顱內動靜脈畸形的處理目前尚存爭議［43］。對于未破裂的顱內動靜脈畸形，一項關于血管內介入治療與保守治療的隨機對照試驗由于介入治療組的不良反應而停止，但是長期觀察結果顯示，保守治療患者預后更佳［44］。對于具有高風險的顱內動靜脈畸形患者，如果位置較深、有深部引流、動靜脈瘺或伴動脈瘤等，治療方案應根據個體情況而定［42］。妊娠期女性發生顱內動脈瘤破裂出血，應快速予以干預。在確定動脈瘤為出血病因后，應進行血管內介入治療或開顱手術盡早處理動脈瘤。有學者認為，因可能的照射或對比劑帶來的不良影響而延誤處理或診斷，對孕婦和胎兒是不利的［45］。大多數證據表明，女性在妊娠期顱內動脈瘤破裂的風險并未增加，大多數情況下建議對未破裂的顱內動脈瘤進行保守治療［46］。

3.妊娠相關高血壓、可逆性后部腦病綜合征和可逆性腦血管收縮綜合征 妊娠期發生高血壓相關腦出血應該以控制血壓為重點［47］，有研究發現，血壓≥135~140/85~90 mm Hg的患者目標血壓為110~140/85 mm Hg［48］。子癇前期/子癇應按照目前的產科相關指南進行處理，包括硫酸鎂治療和快速胎兒分娩［49］。當危及生命時應緊急清除顱內血腫或放置腦室外引流管。妊娠相關可逆性后部腦病綜合征或可逆性腦血管收縮綜合征可在3個月內完全消退，若出現相關缺血性或出血性卒中，可能導致患者發生不可逆性神經系統功能障礙［50］。可逆性后部腦病綜合征的治療為，妊娠期和產后癲發作的女性可予以抗癲藥物如地西泮或苯巴比妥控制發作；妊娠期合并子癇的女性先予以硫酸鎂治療，效果欠佳時再予以地西泮或苯巴比妥［51］。可逆性腦血管收縮綜合征的治療包括去除病因、重癥監護、緩解癥狀（如口服或靜脈滴注尼莫地平）、控制血壓以及預防癲發作。對發生嚴重血管痙攣的患者，應用侵入性血管內舒張劑和行球囊擴張術的適應證和有效性仍不明確［52-54］。值得注意的是，為防止病情進一步惡化，可逆性后部腦病綜合征或可逆性腦血管收縮綜合征相關腦出血應避免使用皮質類固醇激素［55-56］。

五、結論與展望

妊娠相關腦卒中是妊娠期和產褥期女性病死的重要原因，需產科、神經內科、神經外科等多學科合作。目前對于可能導致妊娠相關腦卒中的危險因素研究仍不充分，無法準確評估高危患者；此外，對于妊娠相關腦卒中的復發，特別是出血性卒中，亦未得到充分量化，使得臨床醫師難以向患者提出具體建議。子癇前期/子癇等復雜病理生理學機制及其對腦血流動力學的影響，尚待進一步研究。

利益沖突無