雙倍劑量埃克替尼治療EGFR基因敏感突變肺腺癌柔腦膜轉移療效初探

劉梅 穆寧 馬春華 李金鐸 李林 姜镕

中樞神經系統是肺腺癌最為常見的轉移部位之一，其中柔腦膜轉移率占5%~10%，患者預后極差［1-2］，特別是存在EGFR基因敏感突變者更易發生腦或柔腦膜轉移［3-4］。2018年發布的中國《肺癌腦（膜）轉移診斷治療共識》推薦：具備實驗室檢測條件的醫療機構均可開展對肺腺癌柔腦膜轉移患者的腦脊液基因檢測，以指導臨床治療［5］。既往研究顯示，雙倍劑量的吉非替尼或者厄洛替尼沖擊治療伴EGFR基因敏感突變的肺腺癌柔腦膜轉移患者，可有效控制腫瘤進展、延長生存期［6-8］。埃克替尼推薦劑量為125 mg/次（3次/d），但是采用雙倍劑量（250 mg/次、3次/d）埃克替尼治療肺腺癌柔腦膜轉移病例，目前尚未見諸文獻報道，本文報告1例經腦脊液基因檢測確診的EGFR基因外顯子19缺失突變致肺腺癌柔腦膜轉移初診、初治病例，經雙倍劑量埃克替尼治療后取得較好臨床療效且不良反應輕微，現報告如下。

病例資料

患者 女性，56歲。因頑固性頭痛10周，間斷性嘔吐胃內容物、耳鳴6周，于2018年1月31日首次入院。患者入院前10周無明顯誘因出現持續性頭部鈍痛，無明顯加重或緩解因素；6周前開始出現噴射性嘔吐，嘔吐物為胃內容物，發作時伴耳鳴、雙耳聽力輕度下降，病程中無頭暈、眩暈癥狀。入院前曾于我院門診行頭部增強MRI掃描（2018年1月25日），可見雙側小腦上溝、腦干腹側、右側顳枕葉、雙側頂葉、左側額部柔腦膜明顯強化，考慮柔腦膜轉移性病變（圖1）。既往無吸煙史、腫瘤史或家族性腫瘤遺傳史。為查找原發腫瘤和判斷腫瘤有無其他部位轉移，于外院行PET/CT顯像（2018年1月29日），發現右肺下葉內基底段軟組織密度腫物并代謝增高，大小3.30 cm×2.80 cm×4.00 cm，考慮（右肺）肺癌；右側鎖骨上淋巴結和縱隔多發淋巴結代謝增高，腫瘤轉移可能；小腦幕彌漫性代謝增高，不排除柔腦膜轉移。遂于2018年1月30日在外院門診行B超引導下右側鎖骨上淋巴結穿刺活檢術，病理診斷為轉移性腺癌。患者自發病以來頭痛癥狀呈漸進性加重，并伴隨肢體不自主抽搐，為求進一步診療遂至我院就診，門診以肺腺癌柔腦膜轉移首次收入院。

圖1 首次（2018年1月25日）就診頭部橫斷面抑脂增強T2-FLAIR成像顯示，雙側小腦上溝、腦干腹側、右側顳枕葉、雙側頂葉、左側額部柔腦膜明顯強化征象（箭頭所示），考慮肺腺癌柔腦膜轉移 圖2 再次入院影像學檢查所見 2a 胸部CT縱隔窗（2018年3月30日）顯示，右肺下葉脊柱旁占位性病變，大小1.80 cm×1.70 cm×3.00 cm（箭頭所示），考慮肺癌 2b 頭部橫斷面抑脂增強T2-FLAIR成像（2018年4月3日）顯示，雙側小腦半球腦溝少許異常強化影，右側顳葉、雙側頂枕葉腦溝信號強度較前降低（箭頭所示）Figur e 1 Head axial enhanced T2-FLAIR with fat saturation on Januray 25,2018 at the first outpatient visit showed bilateral superior cerebellar sulcus,ventral part of brainstem,right temporo-occipital lobe,double parietal lobes and left frontal meninges were obviously strengthened(arrow indicates),considered as meningeal metastases from lung adenocarcinoma. Figure 2 Imaging findings on readmission Chest CT mediastinal window on March 30,2018 showed paraspinal space occupying lesion in the lower lobe of the right lung,with a size of 1.80 cm×1.70 cm×3.00 cm(arrow indicates),and considered as lung cancer(Panel 2a).Axial enhanced T2-FLAIR with fat saturation on April 3,2018 showed some abnormally enhanced signals in bilateral cerebellar hemispheres of cerebral sulcus,with slightly hyperintensity signals,while right temporal lobe and bilateral parieto-occipital lobe sulcus enhancement signals were reduced compared with Januray 25,2018(arrow indicates,Panel 2b).

首次入院后體格檢查 患者體溫36.5℃，心率90次/min，呼吸為20次/min，血壓為125/83 mm Hg（1 mm Hg=0.133 k Pa）。神志欠清晰，精神較差，查體不合作；右側鎖骨上可觸及多個腫大淋巴結，質地韌、邊界不清，無壓痛；粗測聽力下降；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音；四肢肌力4級、肌張力正常，共濟運動和感覺系統檢查不合作；生理反射存在，病理征陰性，腦膜刺激征陽性。

診斷與治療經過 入院診斷為右肺周圍型肺癌（T2N3M1：柔腦膜和淋巴結轉移，Ⅳ期），體力活動狀況（PS）評分為4。患者自發病以來頑固性頭痛癥狀不斷加重，同時伴噴射性嘔吐、肢體不自主抽搐，入院后予甘露醇250 ml/次（4次/d）靜脈滴注脫水、降低顱內壓，丙戊酸鈉1 g/次（2次/d）口服抗癲

，同時輔以靜脈營養支持治療。此外，為實施針對性抗腫瘤治療，于入院次日（2018年2月1日）行腰椎穿刺腦脊液基因檢測［壓力為300 mm H2O（80~180 mm H2O，1 mm H2O=9.81×10-3kPa）］，以明確是否存在EGFR基因突變以及基因突變狀態。共采集腦脊液15 ml，10 ml采用第二代測序技術（NGS，珠海市麗珠基因檢測科技有限公司）進行檢測，5 ml進行常規、生化、免疫學和細胞學檢查；同時抽取外周靜脈血10 ml行NGS測序（珠海市麗珠基因檢測科技有限公司）。其中，腦脊液癌胚抗原（CEA）為23.03 ng/ml，細胞學檢查可觀察到腫瘤細胞；血清CEA 4.90 ng/ml（0~5 ng/ml）。入院1周（2018年2月7日）再次行腦脊液檢測，顱內壓力為280 mm H2O，緩慢引流腦脊液15 ml、于鞘內緩慢注射經生理鹽水（9 ml）稀釋的甲氨蝶呤10 mg+地塞米松1 ml。化療2天后（2018年2月9日）基因檢測回報：腦脊液EGFR基因外顯子19缺失突變、突變頻率63.28%；血液基因檢測呈陰性，臨床診斷為肺癌柔腦膜轉移。遂改為雙倍劑量（250 mg/次、3次/d）埃克替尼口服治療，3天后頑固性頭痛、肢體不自主抽搐癥狀明顯好轉，1周后面部出現少量皮疹（Ⅰ級不良事件），未予特殊處理。2018年2月24日再次腦脊液檢查，壓力為170 mm H2O，緩慢引流腦脊液15 ml、鞘內注射甲氨蝶呤（方案同前），同時復查腦脊液和血清腫瘤標志物CEA，腦脊液4.54 ng/ml、血清為3.36 ng/ml。患者共住院26天。出院后繼續服用埃克替尼（劑量同前）。

二次入院診斷及治療經過 1個月后（2018年3月29日）再次入院復查：頑固性頭痛和肢體不自主抽搐癥狀明顯緩解，PS評分為2，但聽力癥狀緩解不明顯，經耳鼻咽喉頭頸外科會診后考慮前庭蝸神經損傷。胸部CT（2018年3月30日）顯示，右肺下葉脊柱旁占位性病變，大小1.80 cm×1.70 cm×3.00 cm，考慮肺癌（圖2a）。頭部增強MRI掃描（2018年4月3日）顯示，雙側小腦半球腦溝少許異常強化影，右側顳葉、雙側頂枕葉腦溝強化，FLAIR成像呈稍高信號，信號強度較前（2018年1月25日）降低（圖2b）。根據實體瘤療效評價標準（RECIST）-v1.0［9］，客觀療效為部分緩解（PR）。對治療過程中出現的面部和軀干部少量皮疹未予特殊處理，無口腔潰瘍或腹瀉等藥物不良反應。復查腦脊液壓力200 mm H2O，緩慢引流腦脊液15 ml，于鞘內注射化療藥物（治療方案同前）；腦脊液細胞學涂片未見腫瘤細胞。復查腦脊液和血清腫瘤標志物CEA，腦脊液3.55 ng/ml、血清1.56 ng/ml，共住院17天。出院后仍繼續服用埃克替尼（劑量同前）。

三次入院診斷及治療經過 于治療45天后（2018年5月2日）第3次入院復查：聽力下降癥狀仍未改善，胸部CT（2018年5月3日）顯示，右肺下葉病變大小為1.70 cm×1.60 cm×2.50 cm（圖3a）；頭部增強MRI（2018年5月6日）仍可見前次（2018年4月30日復查）異常強化影，但信號強度降低，腦室擴張較前明顯、腦水腫程度加重（圖3b）。腦脊液和血清學檢測，腦脊液壓力220 mm H2O、CEA 3.10 ng/ml，血清CEA 2.36 ng/ml。考慮患者出現腦積水且顱內壓持續增高，遂請神經外科會診，并于2018年5月14日全身麻醉下行右側側腦室-腹腔分流術。術后7天（2018年5月22日）再次行腦脊液檢測，壓力160 mm H2O。患者共住院31天。出院后持續服用埃克替尼（劑量同前），期間每隔8周復查胸部CT和頭部增強MRI，均提示病情穩定。

圖3 第3次入院影像學檢查所見 3a 胸部CT縱隔窗（2018年5月3日）顯示，右肺下葉病變為1.70 cm×1.60 cm×2.50 cm（箭頭所示） 3b 頭部橫斷面抑脂增強T2-FLAIR成像（2018年5月6日）仍可見前次（2018年4月30日）異常強化影，但信號強度降低（箭頭所示），腦室擴張較前明顯 圖4 服藥589天（2019年9月21日）時影像學檢查所見 4a 胸部CT縱隔窗顯示，右肺下葉病變無明顯變化（箭頭所示） 4b 頭部橫斷面抑脂增強T2-FLAIR成像顯示，柔腦膜信號強度無明顯變化（箭頭所示）Figure 3 Imaging findings on the third admission Chest CT mediastinal window on May 3,2018 showed paraspinal space occupying lesion in the lower lobe of the right lung,with a size of 1.70 cm×1.60 cm×2.50 cm(arrow indicates,Panel 3a).Axial enhanced T2-FLAIR with fat saturation on May 6,2018 showed the previous(April 30,2018)abnormal enhancement image was still visible,but the signal strength was reduced(arrow indicates).Ventricular dilatation was more obvious than before(Panel 3b). Figure 4 Imaging findings on September 21,2019 Chest CT mediastinal window showed no significant changes in right lower lobe lesions(arrow indicates,Panel 4a).Axial enhanced T2-FLAIR with fat saturation showed no significant change in meningeal lesions(arrow indicates,Panel 4b).

截至2019年9月21日，患者已服用埃克替尼589天，復查胸部CT顯示，右肺下葉病變無明顯變化（圖4a）；頭部增強MRI顯示柔腦膜病變無明顯變化（圖4b）。腦脊液壓力為120 mm H2O、細胞涂片未見腫瘤細胞；腦脊液和血清腫瘤標志物CEA分別為2.94和1.75 ng/ml（2018年9月23日）。囑繼續服用埃克替尼（劑量同前），目前仍在隨訪中。

討 論

目前對肺腺癌柔腦膜轉移的發生機制尚不明確，進入蛛網膜下腔的腫瘤細胞侵犯腦實質、腦神經和脊髓而致相關癥狀，臨床表現復雜多樣，缺乏特異性，常規影像學檢查（CT和MRI）難以早期診斷，易誤診或漏診。目前，國內通用的肺癌腦膜轉移診斷標準為：（1）有明確的腫瘤病史。（2）臨床出現新發神經系統癥狀與體征。（3）腦脊液細胞學檢查可見腫瘤細胞。（4）有典型的MRI表現。凡同時具備第（1）、（2）、（3）項或（1）、（2）和（4）項者，即可確診。腦脊液細胞學檢查可見腫瘤細胞仍是肺癌腦膜轉移診斷之“金標準”［2］。肺腺癌柔腦膜轉移的治療方法主要有保守治療、藥物化療、全腦放射治療（WBRT）和EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療，但是綜合療效并不滿意，患者中位生存期僅為4.5個 月［2，10］，但 伴EGFR基 因 敏 感 突 變 患 者 經EGFR-TKIs治療可獲得較好療效［11-12］，故明確肺腺癌柔腦膜轉移患者EGFR基因突變狀態對指導臨床治療十分重要。Fan等［13］行NGS測序對11例肺腺癌柔腦膜轉移患者的原發性腫瘤和腦脊液標本進行檢測，發現兩種標本EGFR基因變異信息高度一致，提示腦脊液標本是基因檢測的有效補充途徑。

本文患者因頑固性頭痛、嘔吐、耳鳴至我院門診就診，頭部增強MRI提示柔腦膜轉移性病變，外院PET/CT顯像發現肺部原發性腫瘤和鎖骨上淋巴結轉移，經淋巴結穿刺活檢證實為轉移性腺癌。由于患者病情進展迅速，發病后很快出現神志不清伴肢體不自主抽搐，甘露醇脫水降低顱內壓和甲氨蝶呤+地塞米松鞘內化療效果甚微。鑒于其淋巴結穿刺活檢未能滿足基因檢測需要，且患者不能配合再次淋巴結活檢術，故而入院后我們采集其腦脊液和血液進行雙標本基因檢測，結果顯示，腦脊液EGFR基因外顯子19缺失突變、突變頻率為63.28%，而血液基因檢測呈陰性。Li等［14］對診斷明確的26例肺腺癌柔腦膜轉移患者的腦脊液循環游離DNA（cfDNA）、腦脊液循環腫瘤細胞（CTCs）循環腫瘤DNA（ctDNA）和血漿cfDNA樣本進行NGS測序，所檢測到的驅動基因敏感突變的靈敏度分別為100%（26/26）、84.62%（22/26）和73.08%（19/26），提示與血漿和原發腫瘤檢測相比，腦脊液cfDNA具有獨特的遺傳譜，被認為是伴EGFR基因敏感突變的非小細胞肺癌（NSCLC）柔腦膜轉移最具代表性的液體活檢介質。因此筆者認為，肺腺癌柔腦膜轉移患者的腦脊液基因檢測較血液檢測在敏感性上更具優勢。

鹽酸埃克替尼（凱美納，貝達藥業股份有限公司）為口服EGFR-TKIs，屬于“國家化藥1.1類新藥”，其化學結構與吉非替尼（易瑞沙，英國Astra Zeneca公司）、厄洛替尼（特羅凱，瑞士Roche公司）相似［15］，是我國自主研發、擁有自主知識產權、全新分子實體的EGFR-TKIs，臨床試驗證實其與吉非替尼和厄洛替尼的療效相當且安全性更高［16］。埃克替尼的安全劑量范圍較廣、安全治療窗較大，為100~625或150~625 mg/次（3次/d）。治療窗系治療濃度與中毒濃度之間的范圍，治療窗與無效劑量的倍數代表藥物有效治療劑量的安全范圍，倍數越大、安全范圍越廣泛。埃克替尼最大耐受劑量的穩態血藥濃度分別是厄洛替尼和吉非替尼的2和4倍［15，17-18］。2014年，歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）公布解放軍總醫院第五醫學中心開展的非小細胞肺癌單中心、單臂、開放臨床試驗結果：埃克替尼125 mg/次（3次/d）治療后腫瘤進展者，繼續增加劑量使治療劑量達到250或375 mg/次（3次/d），入組患者均對大劑量埃克替尼耐受良好，提示埃克替尼125 mg/次（3次/d）治療后病情繼續進展者再增加劑量仍可使其獲益，尤其是常規劑量治療后無進展生存期超過3個月的患者，增加劑量后獲益更加明顯。國內開展的非小細胞肺癌Ⅱ期臨床試驗——INCREASE實驗，采用埃克替尼250 mg/次（3次/d）治療EGFR基因外顯子21敏感突變的晚期肺癌患者，近期和遠期療效均明顯提高，患者治療期間均可耐受［19］。表明埃克替尼雙倍劑量治療EGFR基因外顯子21L858R突變的非小細胞肺癌可以作為新的標準治療模式。

根據國外文獻報道，大劑量厄洛替尼或吉非替尼沖擊治療肺腺癌柔腦膜轉移具有良好的臨床療效［2］，但有關埃克替尼增加劑量（250或375 mg/次、3次/d）治療肺腺癌柔腦膜轉移的研究鮮有文獻報道。本文病例腦脊液基因檢測為EGFR基因外顯子19缺失突變，埃克替尼250 mg/次（3次/d）口服治療第3天臨床癥狀即明顯改善，雖然服藥1周后面部出現少量皮疹（Ⅰ級不良事件），但未予特殊處理自愈；每間隔8周復查胸部CT和頭部MRI增強掃描，均提示肺部腫瘤灶逐漸縮小，柔腦膜強化程度明顯減輕，證實雙倍劑量埃克替尼療效確切且不良反應輕微。雙倍劑量埃克替尼治療后3個月復查頭部增強MRI提示，柔腦膜異常強化程度減輕，但腦室擴張明顯、水腫程度加重，而且腦脊液壓力略升高，對癥治療行右側側腦室-腹腔分流術，術后腦脊液壓力逐漸下降，臨床癥狀隨之緩解。對于埃克替尼治療過程中出現的腦積水伴顱內壓升高患者，可通過側腦室-腹腔分流術引流腦脊液、降低顱內壓，從而改善因腦積水引起的相關癥狀與體征［20］。目前該患者病情已穩定589天，仍在繼續服藥并隨訪中。

本文病例提示，對于伴EGFR基因敏感突變的肺腺癌柔腦膜轉移病例，腦脊液基因檢測較血液基因檢測對提示EGFR基因突變狀態更具優勢，治療原則以雙倍劑量埃克替尼沖擊治療輔助甲氨蝶呤為首選，不僅療效良好且不良反應輕微。

利益沖突無

［1］Jiang BY,Li YS,Guo WB,Zhang XC,Chen ZH,Su J,ZhongWZ,Yang XN,Yang JJ,Shao Y,Huang B,Liu YH,Zhou Q,Tu HY,Chen HJ,Wang Z,Xu CR,Wang BC,Wu SY,Gao CY,Zhang X,Wu YL.Detection of driver and resistance mutations in leptomeningeal metastases of NSCLC by next-generation sequencing of cerbrospinal fluid circulating tumor cells［J］.Clin Cancer Res,2017,23:5480-5488.