額顳葉變性患者認知功能和嗅覺功能特點

豆玉超 李雨晴 紀勇 李攀 周玉穎

額顳葉變性（FTLD）是以癡呆癥狀和運動癥狀為特點的神經變性病，影像學主要表現為進行性額葉和（或）顳葉萎縮［1］，占全部癡呆類型的20%，僅次于阿爾茨海默病和路易體癡呆（DLB）［2］。額顳葉變性的主要類型包括額顳葉癡呆伴運動神經元病（FTD-MND）、語義變異型原發性進行性失語（svPPA）、行為異常型額顳葉癡呆（bvFTD）、非流利性變異型原發性進行性失語（nfvPPA）、皮質基底節變性（CBD）等［3］。然而僅依靠臨床和影像學表現對額顳葉變性進行早期診斷及與其他類型癡呆鑒別診斷仍有困難，因此，探究新的生物學標志物和輔助檢查顯得極為重要。本研究回顧總結天津市環湖醫院診斷與治療的52例額顳葉變性患者的認知功能和嗅覺功能特點，以期為疾病早期診斷與鑒別診斷提供新的視角。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準 （1）額顳葉變性的診斷標準符合1998年Neary等［4］的額顳葉變性臨床診斷標準以及2011年Rascovsky等［5］修訂的額顳葉變性診斷標準。（2）由至少2位富有臨床經驗的神經內科醫師診斷為很可能的（probable）額顳葉變性。

2.排除標準 （1）無法配合完成神經心理學測驗。（2）既往有腫瘤、顱腦創傷、中毒、癲病史等。（3）合并心、肝、肺、腎功能障礙。（4）合并精神病。

3.一般資料 選擇2014年7月至2017年4月在天津市環湖醫院神經內科門診就診的額顳葉變性患者共52例，男性21例，女性31例；年齡45~73歲，平均（63.71±6.14）歲；發病年齡42~73歲，平均（61.42±6.02）歲；受教育程度2~15年，平均（9.32±4.11）年；病程0.50~6.00年，中位病程2.00（1.27，3.27）年；既往存在癡呆家族史9例（17.31%），合并高血壓12例（23.08%）、冠心病5例（9.62%）、糖尿病6例（11.54%）、高脂血癥15例（28.85%），甲狀腺疾病病史1例（1.92%）、缺血性卒中病史2例（3.85%），吸煙史8例（15.38%）、飲酒史4例（7.69%）；認知功能障礙表現為執行功能障礙占71.15%（37/52），脫抑制占59.62%（31/52），淡漠占44.23%（23/52），缺乏同情心占40.38%（21/52），記憶力減退占32.69%（17/52），口欲 亢 進占25%（13/52），語 言 障 礙 占3.85%（2/52）；27例（51.92%）病程中出現非特異性癥狀，包括失眠占48.08%（25/52）、焦慮占13.46%（7/52）、幻覺占9.62%（5/52）、妄想占5.77%（3/52）。

二、研究方法

1.神經心理學測驗 由2位經過專業培訓的神經內科醫師進行神經心理學測驗。（1）認知功能：采用簡易智能狀態量表（MMSE）和蒙特利爾認知評價量表（MoCA）評估認知功能。MMSE量表包括定向力（10分）、記憶力（3分）、注意力和計算力（5分）、回憶能力（3分）、語言功能（9分）共5項內容，總評分為30，評分＜26為存在認知功能障礙，受教育程度≤12年者評分加1用于校正偏倚。MoCA量表包括視空間與執行功能（5分）、命名能力（3分）、注意力（6分）、語言功能（3分）、延遲回憶（5分）、抽象力（2分）、定向力（6分）共7項內容，總評分為30，評分＜26為存在認知功能障礙，受教育程度≤12年者評分加1以校正偏倚。（2）神經精神行為：采用神經精神科問卷（NPI）評估神經精神行為。該問卷包括妄想、幻覺、激越、抑郁、焦慮、情緒高漲/欣快、情感淡漠、脫抑制、易激惹、異常運動行為、睡眠、食欲和進食障礙共12項內容，每項評分為12，總評分為144，評分越高、神經精神行為障礙越嚴重。

2.嗅覺功能評估 （1）T&T嗅覺計定量檢查：采用T&T嗅覺計定量檢測試劑盒（日本第一藥品產業株式會社），將5種嗅素（苯乙醇、甲基環戊烯酮、異戊酸、十一烷酸內酯、糞臭素）各稀釋10倍，并選擇（10×10-6~100）/5 ml共8種濃度，分別以5、4、3、2、1、0、-1、-2表示，其中0為正常閾值、5為最高濃度、-2為最低濃度。以15.00 cm×0.70 cm的無味濾紙前端蘸1 cm長度的嗅素液，置于患者前鼻孔下方l~2 cm處，嗅聞2~3次，依次由低濃度至高濃度進行檢測［6］。首先測試檢知閾（能剛感覺到有氣味，但不能分辨到底為何氣味時的濃度作為嗅覺的檢知閾），再測試識別閾（以剛能夠分辨氣味的濃度作為嗅覺的識別閾），根據識別閾將嗅覺功能分為6級，＜-1.00為嗅覺亢進，-1.00~1.00為嗅覺正常，＞1.00~2.50為輕度嗅覺減退，＞2.50~4.00為中度嗅覺減退，＞4.00~5.50為重度嗅覺減退，＞5.50為嗅覺喪失。（2）嗅覺fMRI檢查：采用美國Emerging Tech Trans LLC公司生產的嗅覺刺激器，精確控制不同氣味源轉換，以薰衣草溶液（0.10%、0.33%、1.00%）揮發氣體作為刺激試劑，依次由低濃度至高濃度進行刺激，每種濃度連續刺激5次，刺激時間為6 s。于任務態行嗅覺fMRI檢查，采用德國Siemens公司生產的Trio Tim 3.0T MRI掃描儀和32通道頭部線圈。受試者呈仰臥位，固定頭部，閉眼狀態，采用多次激發回波平面成像（MB-EPI）分別于3種重復時間（500、1000和3000 ms）下行血氧水平依賴性fMRI（BOLD-fMRI）。隨后采用英國UCL Wellcome Trust Centre中心開發的SPM8軟件包進行圖像處理與分析，對預處理后的嗅覺BOLD圖像按照事件相關設計參數建立激活模型，以評估各腦區像素激活情況，生成SPM.BAT數據集文件；利用SPM8分析以雙側初級嗅覺皮質（POC）為興趣區（ROI）內的激活體素數。

3.18F-FDG PET顯像 采用德國Siemens公司生產的EXACT HR+型PET/CT掃描儀，示蹤劑18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）由美國CTI公司生產的RDS 111型回旋加速器及其配置的化學合成模塊自行制備，放射化學純度和標記率＞99%。檢測前控制患者血糖＜6.70 mmol/L，靜脈注射18F-FDG 370~740 MBq，靜息50 min后，先行頭部CT掃描以衰減校正，隨后采用三維模式采集PET數據。PET數據處理采用有序子集最大似然法（OSEM）方式迭代重建為128×128矩陣，行5 mm的高斯平滑，最終獲得體素約2.44 mm的圖像（橫斷面、冠狀位和矢狀位）。

結 果

本組52例患者，認知功能方面，MMSE評分5~28，中位評分18（4，20）；MoCA評分1~27，中位評分11（3，15），且視空間與執行功能、注意力、語言功能、抽象力、延遲回憶和定向力評分均低于正常參考值（表1）。神經精神行為方面，NPI評分為0~79，中位評分為24（7，39），主要表現為情感淡漠占55.77%（29/52），其次依次為易激惹占50%（26/52）、激越占46.15%（24/52），情緒高漲/欣 快最少，占

表1 額顳葉變性患者MoCA量表各項分評分Table 1. MoCA subitem score of FTLD patients

13.46%（7/52）。

本組有29例患者行T&T嗅覺計定量檢查，檢知域為-2.00~5.00，中位值2.00（2.00，3.60）；識別域為-1.40~6.00，中位值為4.40（3.50，5.10）。根據識別域，嗅覺正常1例（3.45%），其檢知域為-1，識別域為-2；嗅覺功能異常者28例（96.55%），其中輕度嗅覺減退12例（41.38%）、中度嗅覺減退9例（31.03%）、重度嗅覺減退5例（17.24%）、嗅覺喪失2例（6.90%），主觀嗅覺測試表明額顳葉變性患者大多存在嗅覺功能異常。本組有6例患者行嗅覺fMRI檢查，氣體刺激濃度為0.10%時未檢測到雙側初級嗅覺皮質的激活體素，刺激濃度增至0.33%時雙側初級嗅覺皮質激活體素數量明顯增加，但刺激濃度持續增至1.00%時未檢測到雙側初級嗅覺皮質的激活體素，表明氣體刺激濃度由低至高依次進行嗅覺刺激時，額顳葉變性患者可對氣味產生適應，提示其嗅覺適應能力仍存在（圖1）。

本組有6例患者行18F-FDG PET顯像，表現為對稱性（2例）或非對稱性（4例）額葉和（或）顳葉為主的葡萄糖低代謝，伴皮質下核團（杏仁核、海馬、尾狀核、紋狀體、豆狀核和下丘腦等）葡萄糖代謝減低（圖2）。

討 論

近年在癡呆的眾多病因研究中，針對最常見病因阿爾茨海默病的研究較為深入，而另一重要病因額顳葉變性相關研究較少。額顳葉癡呆作為額顳葉變性的子集［7］，二者極易混淆，額顳葉癡呆系以精神行為異常、執行和語言功能障礙為主要表現的癡呆癥候群，主要包括語義變異型原發性進行性失語、行為異常型額顳葉癡呆、非流利性變異型原發性進行性失語；額顳葉變性不僅具有上述癡呆癥狀，還表現為運動障礙癥狀，包括額顳葉癡呆伴運動神經元病、皮質基底節變性、進行性核上性麻痹。額顳葉變性的臨床、影像學和病理學特征呈現異質性，是導致癡呆的重要病因。有文獻報道，額顳葉變性好發于45~65歲的中老年人，平均發病年齡為（62.55±9.22）歲［8-9］。本研究患者平均發病年齡為（61.42±6.02）歲，通過MMSE和MoCA量表篩查發現絕大多數患者存在認知功能障礙，表現為視空間執行功能、注意力、語言功能、抽象力和延遲回憶等認知域降低，NPI問卷篩查顯示神經精神行為異常表現為情感淡漠、易激惹、激越、情緒高漲/欣快等。

阿爾茨海默病和額顳葉癡呆是導致老年人認知功能障礙和神經功能障礙的兩種神經變性病。阿爾茨海默病好發于≥65歲老年人，而額顳葉癡呆則是＜65歲人群癡呆的常見原因。盡管兩種疾病最終均導致認知功能障礙，但二者日常生活活動能力的界定尚無確切標準，給臨床診斷帶來困擾［10］。Tu等［11］認為，額顳葉癡呆患者記憶力和定向力均優于阿爾茨海默病。Cotelli等［12］通過比較額顳葉癡呆與阿爾茨海默病患者，發現額顳葉癡呆主要表現為額葉執行功能障礙。國內李攀等［13］的研究顯示，額顳葉癡呆和阿爾茨海默病患者均存在記憶力損害，但后者記憶力損害更明顯且同時伴顯著定向力障礙，而前者定向力則相對保留，該項研究還分析MoCA量表各分項評分結果，發現額顳葉癡呆患者執行功能、語言功能、抽象力明顯下降，與本研究結果相一致。

國外研究顯示，嗅覺減退與阿爾茨海默病密切相關，阿爾茨海默病早期即已存在嗅覺減退，因此認為，嗅覺減退可以作為阿爾茨海默病的早期診斷指標［14］。Jobin等［15］的研究顯示，嗅覺減退患者發展為輕度認知損害（MCI）的風險是嗅覺功能正常者的1.50倍。額顳葉癡呆患者可出現不同程度的嗅覺障礙，Alves等［16］比較不同類型癡呆研究發現，阿爾茨海默病和額顳葉癡呆患者均存在嗅覺障礙，但后者程度較輕微，可保留部分感知氣味的能力，但無法正確辨認氣味類型。Silva等［17］的氣味鑒別試驗顯示，額顳葉癡呆患者的嗅覺功能與阿爾茨海默病患者相似，均顯著低于正常對照者，且癡呆嚴重程度與嗅覺識別能力呈負相關。Carnemolla等［18］發現，行為異常型額顳葉癡呆患者存在嗅覺障礙，早期易誤診為抑郁癥，但抑郁癥患者嗅覺功能較少受到影響，故嗅覺功能檢測可避免誤診。Omar等［19］和Piwnica-Worms等［20］的研究顯示，與正常對照組相比，行為變異性額顳葉癡呆、進行性非流利性失語和語義性癡呆（SD）患者氣味識別能力均明顯降低，而三者之間差異無統計學意義。目前，國內關于額顳葉變性與嗅覺功能的研究較少，本研究29例患者采用T&T嗅覺計定量檢查這一主觀嗅覺測試，1例（3.45%）嗅覺正常，12例（41.38%）輕度嗅覺減退，9例（31.03%）中度嗅覺減退，5例（17.24%）重度嗅覺減退，2例（6.90%）嗅覺喪失，表明額顳葉變性患者在嗅覺檢知閾和識別閾方面均存在不同程度異常；6例患者進一步行嗅覺fMRI檢查，由低濃度至高濃度（0.10%、0.33%、1.00%）依次進行氣體刺激時對氣味產生適應，提示額顳葉變性患者的嗅覺適應能力仍存在。

18F-FDG PET顯像顯示，額葉和顳葉葡萄糖低代謝是額顳葉變性的特征性改變［21-22］。18F-FDG PET評估葡萄糖代謝改變可以有效反映神經元功能障礙，為不同癡呆類型的診斷特別是早期診斷提供有價值的互補信息。同時，18F-FDG PET還可以用于疾病的分期診斷和鑒別診斷，由于腦組織葡萄糖低代謝模式與認知功能障礙類型和嚴重程度密切相關，且在不同神經變性病甚至同種疾病不同變異中各異［23］。本研究有6例患者行18F-FDG PET顯像，可見對稱性或非對稱性額葉和（或）顳葉為主的葡萄糖低代謝改變，符合文獻報道的額顳葉變性影像學特點。

綜上所述，本研究采用神經心理學測驗評估認知功能、T&T嗅覺計定量檢查和嗅覺fMRI評估嗅覺功能、18F-FDG PET評估腦組織葡萄糖代謝，為額顳葉變性的診斷與鑒別診斷提供新的視角。但是由于本研究是對臨床病例的回顧性描述性分析，且僅為單中心研究，未進行對照，對最終結果造成一定影響；未行MMSE量表各分項評分，未能全面分析各認知域；行嗅覺fMRI檢查的樣本量較小（僅6例），且未設置正常對照組，未能真正反映嗅覺刺激任務態下正常對照者與額顳葉變性患者的fMRI差異，未能明確揭示嗅覺功能檢測在額顳葉變性診斷與鑒別診斷中的價值，因此，本研究尚存在一定的局限性。今后尚待開展大樣本隨機對照隊列研究進一步證實。

利益沖突無