帕金森病沖動控制障礙發(fā)生率及相關(guān)影響因素分析

謝欣 羅曉光 陳榮杰

帕金森病是臨床常見的神經(jīng)變性病，沖動控制障礙（ICDs）作為帕金森病的非運(yùn)動癥狀（NMS）近年引起廣泛關(guān)注。沖動控制障礙系指在強(qiáng)烈的欲望驅(qū)使下采取不正當(dāng)行為獲得自我滿足的一種精神障礙［1］，有沖動和強(qiáng)迫行為的患者表現(xiàn)為強(qiáng)迫性追求某些基于獎(jiǎng)勵(lì)的活動［2］，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和功能，而且對患者人際關(guān)系產(chǎn)生不利影響并增加照料者負(fù)擔(dān)。帕金森病沖動控制障礙的主要表現(xiàn)包括病理性賭博、性欲亢進(jìn)、強(qiáng)迫性購物、強(qiáng)迫性飲食、強(qiáng)迫性服藥、刻板運(yùn)動等［3］。研究顯示，沖動控制障礙與應(yīng)用多巴胺受體激動劑、抑郁、快速眼動睡眠期行為障礙（RBD）、性別、年齡、腦深部電刺激術(shù)（DBS）等相關(guān)［4-5］，但不同研究對沖動控制障礙的危險(xiǎn)因素仍存爭議［6］。目前，我國對帕金森病沖動控制障礙的研究相對較少，基于此，本研究總結(jié)帕金森病沖動控制障礙發(fā)生率，并篩查其相關(guān)影響因素，以為臨床預(yù)防與治療帕金森病沖動控制障礙提供參考。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）均符合英國帕金森病腦庫原發(fā)性帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。（2）精神狀態(tài)良好。（3）能夠配合完成本研究量表評估。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）、路易體癡呆（DLB）等帕金森疊加綜合征。（2）血管病變、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、藥物等引起的帕金森綜合征。（3）嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙、言語障礙、聽力障礙無法配合完成量表評估。（4）合并惡性腫瘤、精神病或其他嚴(yán)重軀體疾病。

3.一般資料 選擇2016年5月至2017年9月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科帕金森病門診就診的原發(fā)性帕金森病患者共201例，其中，男性126例，女性75例；年齡為44~85歲，平均（63.63±7.51）歲；發(fā)病年齡40~84歲，平均（59.64±7.80）歲；病程為0.50~18.00年，中位病程3（2，5）年。

二、研究方法

1.臨床資料采集 詳細(xì)記錄患者性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、服藥時(shí)間、藥物應(yīng)用情況等，并將所用藥物換算為左旋多巴日等效劑量（LEDD），具體計(jì)算公式為總LEDD（mg）=左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片（mg）×1+左旋多巴控釋片（mg）×0.75+普拉克索（mg）×100+吡貝地爾（mg）×1+羅匹尼羅（mg）×20+司來吉蘭（mg）×10+金剛烷胺（mg）×1+（左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片×1+左旋多巴控釋片×0.75）×0.33（若同時(shí)服用恩他卡朋）［8］，以及左旋多巴LEDD（包括左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片和左旋多巴控釋片）和多巴胺受體激動劑LEDD（包括普拉克索、吡貝地爾和羅匹尼羅）。

2.量表評估 （1）沖動控制障礙評估：采用沖動控制障礙問卷（QUIP），該量表主要包括病理性賭博、強(qiáng)迫性購物、性欲亢進(jìn)、強(qiáng)迫性飲食、強(qiáng)迫性服藥、強(qiáng)迫嗜好、刻板行為、無目的游走等內(nèi)容，如果患者或其家屬對上述任一項(xiàng)內(nèi)容回答“是”，則診斷為相應(yīng)的沖動控制障礙。（2）運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀評估：采用統(tǒng)一帕金森病評價(jià)量表（UPDRS），其中，第一部分（UPDRSⅠ）評估精神、行為和情緒，評分為0~16，評分越高，精神行為和情緒異常越嚴(yán)重；第二部分（UPDRSⅡ）評估日常活動，評分為0~52，評分越高、日常活動越差；第三部分（UPDRSⅢ）評估運(yùn)動功能，評分為0~108，評分越高、運(yùn)動功能越差；第四部分（UPDRSⅣ）評估治療相關(guān)并發(fā)癥，評分為0~23，評分越高、治療相關(guān)并發(fā)癥越嚴(yán)重。（3）帕金森病嚴(yán)重程度：采用Hoehn-Yahr分期，該量表分為0~5級，分期越高、病情越嚴(yán)重。（4）抑郁癥狀評估：采用老年抑郁量表（GDS），該量表共包含30項(xiàng)問題，每項(xiàng)問題要求患者回答“是”或“否”，若回答與反應(yīng)抑郁的答案相一致計(jì)1分，總評分為30，評分0~10為無抑郁、11~20為輕度抑郁、21~30為重度抑郁。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)性檢驗(yàn)采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。帕金森病沖動控制障礙相關(guān)危險(xiǎn)因素的篩查采用單因素和多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.05）。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究201例患者服藥時(shí)間為1~16年，中位時(shí)間為2（1，4）年；服用左旋多巴類藥物占97.01%（195/201），多巴胺受體激動劑占50.75%（102/201），金剛烷胺占13.43%（27/201）；左旋多巴LEDD為0~1100 mg，中位值300（200，450）mg；多巴胺受體激動劑LEDD為0~225 mg，中位值18.75（0，75）mg；總LEDD為18.80~1775.50 mg，中位值375.00（222.50，559.38）mg；49例（24.38%）同時(shí)服用抗抑郁藥物。根據(jù)QUIP量表，41例伴沖動控制障礙，沖動控制障礙發(fā)生率為20.40%，其中27例（13.43%）表現(xiàn)為1種癥狀，14例（6.97%）同時(shí)出現(xiàn)2種及以上癥狀，分別為強(qiáng)迫性服藥占8.46%（17/201）、強(qiáng)迫性飲 食 占7.46%（15/201）、刻 板 行 為 占6.46%（13/201）、強(qiáng)迫性購物占3.98%（8/201）、病理性賭博占1.49%（3/201）、性欲亢進(jìn)占0.49%（1/201）。UPDRSⅠ評分1~12，中位評分4（2，5）；UPDRSⅡ評分1~32，平 均10.93±5.30；UPDRSⅢ評 分5~66，平均22.81±9.11；UPDRSⅣ評分0~7，中位評分0（0，1）；Hoehn-Yahr分期為1~4級，中位值為2（2，3）級；GDS評分0~10（無抑郁）104例（51.74%），11~20（輕度抑郁）71例（35.32%），21~30（中至重度抑郁）26例（12.94%）。與不伴沖動控制障礙組（無ICDs組，160例）相比，伴沖動控制障礙組（ICDs組，41例）患者發(fā)病年齡較小（P=0.011），病程（P=0.003）和服藥時(shí)間（P=0.003）較長，服用多巴胺受體激動劑比例較高（P=0.012），左旋多巴LEDD（P=0.000）、多巴胺受體激動劑LEDD（P=0.000）和總LEDD（P=0.000）較高；兩組GDS評分比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021），其中，中至重度抑郁比例高于無抑郁（χ2=7.738，P=0.005）；而性別、年齡、服用左旋多巴類藥物和金剛烷胺比例、服用抗抑郁藥物比例、UPDRSⅠ~Ⅳ評分、Hoehn-Yahr分期組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 ICDs組與無ICDs組患者臨床資料的比較Table 1. Clinical features of PD patients between ICDs group and non-ICDs group

單因素Logistic回歸分析顯示，發(fā)病年齡（P=0.004）、病程（P=0.003）、服藥時(shí)間（P=0.000）、UPDRSⅣ評分（P=0.003）、服用多巴胺受體激動劑（P=0.013）、左旋多巴LEDD（P=0.002）、多巴胺受體激動劑LEDD（P=0.002）、總LEDD（P=0.000）、抑郁（P=0.032）是帕金森病患者發(fā)生沖動控制障礙的危險(xiǎn)因素（表2，3）。將上述因素納入多因素Logistic回歸方程，結(jié)果顯示，服藥時(shí)間長（OR=1.237，95%CI：1.038~1.474；P=0.018）、UPDRSⅣ評分高（OR=1.389，95%CI：1.077~1.790；P=0.011）、抑郁（OR=2.417，95%CI：0.174~0.984；P=0.046）是帕金森病患者發(fā)生沖動控制障礙的危險(xiǎn)因素（表4）。

表2 帕金森病沖動控制障礙危險(xiǎn)因素的變量賦值表Table 2. The variable assignment of related risk factors for ICDs in patients with PD

表4 帕金森病沖動控制障礙危險(xiǎn)因素的多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析Table 4. Multivariate forward Logistic regression analysis of risk factors for ICDs in patients with PD

表3 帕金森病沖動控制障礙相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素Logistic回歸分析Table 3. Univariate Logistic regression analysis of risk factors for ICDs in patients with PD

討 論

沖動控制障礙是帕金森病重要的非運(yùn)動癥狀，與日常生活活動能力障礙、生活質(zhì)量下降和照料者負(fù)擔(dān)增加密切相關(guān)［9］。文獻(xiàn)報(bào)道的帕金森病沖動控制障礙發(fā)生率在不同國家及地區(qū)差異較大（8.1%~40%）［3，10-11］。本研究帕金森病沖動控制障礙發(fā)生率為20.40%（41/201），主要表現(xiàn)為強(qiáng)迫性服藥（8.46%，17/201）、強(qiáng)迫性飲食（7.46%，15/201）、刻板行為（6.46%，13/201），而病理性賭博（1.49%，3/201）和性欲亢進(jìn)（0.49%，1/201）發(fā)生率較低。沖動控制障礙發(fā)生率及主要癥狀受文化背景和社會環(huán)境等因素的影響，存在顯著地域差異，例如，馬來西亞帕金森病患者沖動控制障礙發(fā)生率為35%（70/200），刻板行為（20%，40/200）和強(qiáng)迫性飲食（13.5%，27/200）是其主要表現(xiàn)［12］；芬蘭帕金森病患者沖動控制障礙總發(fā)生率為34.78%（192/552），性欲亢進(jìn)發(fā)生率 最 高（22.87%，124/542），其 次 為 刻 板 行 為（15.70%，87/554）、強(qiáng)迫性飲食（11.79%，64/543）、強(qiáng)迫性購物（10.13%，55/543）和病理性賭博（8.82%，48/544）［13］。相較于西方國家，我國對賭博的接受度較低，故病理性賭博發(fā)生率相對較低；同時(shí)對性相關(guān)問題較為避諱，該項(xiàng)內(nèi)容的篩查可能存在假陰性結(jié)果，故性欲亢進(jìn)發(fā)生率亦低于西方國家。

本研究單因素和多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析顯示，服藥時(shí)間長、治療相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重（UPDRSⅣ評分高）、抑郁（GDS評分＞10）是帕金森病沖動控制障礙的危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果相一致［14-16］。盡管有研究認(rèn)為，男性帕金森病患者更易發(fā)生沖動控制障礙［11，13］，但本研究Logistic回歸分析并未得出這一結(jié)論，且ICDs組與無ICDs組之間亦無性別差異。目前普遍認(rèn)為，沖動控制障礙與多巴胺替代治療相關(guān)［10］，尤其與服用多巴胺受體激動劑相關(guān)。多巴胺受體激動劑通過減少伏隔核和前額皮質(zhì)之間的相互作用，導(dǎo)致前額葉對沖動的抑制作用減弱，從而引發(fā)傾向于沖動選擇的反應(yīng)［17］。值得注意的是，盡管ICDs組與無ICDs組服用左旋多巴類藥物比例無明顯差異，但兩組左旋多巴LEDD存在差異。一項(xiàng)大型橫斷面調(diào)查研究顯示，在服用多巴胺受體激動劑的帕金森病患者中，同時(shí)服用左旋多巴可以使沖動控制障礙發(fā)生概率增加約50%［18］。亦有研究顯示，沖動控制障礙與左旋多巴劑量較高有關(guān)，提示左旋多巴參與沖動控制障礙的發(fā)生［19］。金剛烷胺是否為帕金森病沖動控制障礙的危險(xiǎn)因素尚存爭議［20-21］，本研究ICDs組與無ICDs組患者服用金剛烷胺比例無明顯差異，可能與所納入的帕金森病患者服用金剛烷胺比例較小、存在選擇偏倚有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，ICDs組與無ICDs組患者服用抗抑郁藥物比例無顯著差異，但Logistic回歸分析篩查出抑郁（GDS評分＞10）是帕金森病沖動控制障礙的危險(xiǎn)因素。目前關(guān)于抗抑郁藥物對沖動控制障礙的影響尚不明確，某些抗抑郁藥物如阿立哌唑與沖動控制障礙特別是病理性賭博有關(guān)［22］，而奧氮平則可使沖動控制障礙患者獲益［14］。抗抑郁藥物的療效差異可能與不同種類抗抑郁藥物作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制不同有關(guān)。Marín-Lahoz等［23］發(fā)現(xiàn)，在服用等劑量多巴胺受體激動劑的帕金森病患者中，抑郁是沖動控制障礙的危險(xiǎn)因素，提醒臨床醫(yī)師面對帕金森病抑郁患者時(shí)，應(yīng)先詢問其有無沖動控制障礙癥狀，再考慮是否服用多巴胺受體激動劑。

綜上所述，沖動控制障礙在我國帕金森病患者中較為普遍，服藥時(shí)間長、治療相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重（UPDRSⅣ評分高）、抑郁（GDS評分＞10）是帕金森病沖動控制障礙的危險(xiǎn)因素。臨床可以對帕金森病患者開展QUIP量表篩查，評估沖動控制障礙風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎指導(dǎo)用藥。

利益沖突無