重復經顱磁刺激治療肥胖癥的研究進展*

張程遠 ，楊榮旭，于少華，李沐石，李文納，許富豪，張維，賈艷飛

（1.蘭州大學；2.蘭州大學第二醫院 神經外科，甘肅 蘭州 730000）

在過去的幾十年，隨著人們生活方式的改變，肥胖癥在發達國家和發展中國家的患病率也急劇增加［1］。肥胖會導致一系列的并發癥或相關疾病，進而影響患者的預期壽命或導致生活質量的下降，對個人、家庭和社會都會產生巨大的影響［2］。研究發現，與正常人相比，食物成癮者肥胖測量值［體重指數（body mass index,BMI）、體重、體脂和軀干脂肪］顯著更高［3］，因此食物成癮可能是人類肥胖日益流行的原因。大多數食物成癮可能是由于神經信號控制的喪失、環境條件和對食物的心理依賴導致的沖動或強迫行為造成［4］。強迫性進食是肥胖癥的一個核心特征，其可能在某種程度上源于常見的潛在神經生物學機制［5］。

目前，肥胖的治療和管理主要通過飲食、運動、藥物、新技術，以及涉及大腦和胃腸道器官的各種外科治療實現［6］。誘導脂肪吸收不良的奧利司他是被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準可長期治療肥胖癥的唯一藥物，但約有15%～30%患者會出現脂性腹瀉等不良反應［7］。除此之外，目前FDA 批準的所有抗肥胖藥物均針對中樞神經系統［8］，而且針對大腦的藥物治療仍然面臨副作用過多等諸多挑戰。患者在肥胖手術后即使體重平均減少20%～60%，但術后并發癥如胃空腸吻合口狹窄、腸梗阻的發生率較高（約為15%～55%［9］），且會發生食物吸收不良或因營養不足引起神經病變［7］。故與通過藥物和手術治療對比，以重復經顱磁刺激（rTMS）為代表的以大腦為靶點進行直接刺激的方法治療肥胖，是一個更安全、更有效、更有吸引力的選擇［10］。

rTMS 是一種安全、無創的神經調節技術，可通過改變腦皮質活動降低肥胖患者對食物的渴求程度［11］。目前，rTMS 已在臨床用于治療包括抑郁癥在內的精神疾病［12］。最近多項研究結果表明，rTMS 對于治療肥胖有潛在作用［13］。有研究表明，低頻rTMS（≤1 Hz）抑制皮質興奮性，而高頻rTMS（±5 Hz）增強皮質興奮性［14］。經過rTMS的臨床試驗，相對于對照組，rTMS 組體重和BMI顯著下降，活動時能量消耗顯著增加［14］。故筆者批判性地回顧了已發表關于該類的臨床研究，總結出rTMS 可能通過調節前額葉皮質-邊緣系統連接、活化獎賞系統、促進有關多肽和肽類激素表達等機制治療肥胖。

1 抑制背外側前額葉

前額葉皮層（prefrontal cortex,PFC），尤其是背外側前額葉（dorsal lateral prefrontal cortex,DLPFC），是一個涉及自上而下控制行為反應的大腦區域，主要負責對進食的認知控制［15］。與正常受試者相比，肥胖受試者在進食后DLPFC 的激活持續較低，說明肥胖者PFC 抑制食欲和進食的控制的功能受損，這個大腦區域是干預肥胖的潛在目標［16］。

肥胖個體在進食后，DLPFC 的激活受損，其控制進食行為能力減弱。具有飲食自控能力的個體在做食物攝取決定時，左側DLPFC 活動增強，這表明DLPFC 可能對食物渴求的調節控制很重要［17］。目前認為其潛在的認知機制是通過刺激DLPFC 活動增強認知控制過程，減弱驅動食物渴望的自動過程活動［18］。在腦機制方面，肥胖者紋狀體區域的DA、D2 受體密度降低［19］，其對自然獎勵的敏感性和沖動性也降低。所以認為DLPFC的激活與飲食控制密切相關。

目前，以左背外側PFC 為靶點的rTMS 被證明可以有效可靠地降低食欲［20］。通過rTMS 對背外側PFC 進行興奮性刺激，可以增強其抑制能力，從而改變物質成癮和食物成癮受試者的習慣以治療肥胖［15］。然而食物攝入量的變化與單rTMS 相關性并不明確，但多階rTMS 治療進食障礙尤其是在神經性貪食癥和暴飲暴食障礙方面取得了進展［8，13］。

2 抑制獎賞系統

獎賞系統存在于中樞神經系統內，其是一個復雜的神經網絡，該系統主要包括中腦腹側被蓋區（ventral tegmental area,VTA）、伏核、腹側蒼白球、杏仁核、下丘腦的弓狀核和中腦導水管周圍灰質等腦區［21］。各種天然獎賞性刺激通過各自的傳入通路，激活中腦邊緣多巴胺系統，其纖維投射主要到伏核區，構成獎賞系統的最終共同通路［22］。食物的內在獎勵刺激大腦，往往會促使人們攝入過多的卡路里，進而導致肥胖［23］。在獎賞系統中，多巴胺和阿片系統以相互依賴的方式促進進食［24］。阿片類物質調節獎勵刺激，傳達的是美味食物的獎賞感覺；而多巴胺則調節食物的獎賞價值并推動對某些食物的渴望程度［21］。rTMS 在大腦獎賞區域主要通過多巴胺能通路和β-內啡肽相關通路對肥胖起到治療作用。

2.1 多巴胺能通路

食物獎賞的通路主要是多巴胺通路。食物獎賞系統的異常可能與情緒和生理壓力等多種因素有關。肥胖的獎賞缺陷模型認為，基于多巴胺獎賞區域敏感度較低的個體會過量進食以彌補這一缺陷［25］。神經影像學等研究表明，與正常受試者相比，肥胖的成年患者紋狀體多巴胺D2 受體可用性降低，紋狀體對高熱量飲料的味覺反應不如正常受試者［26］，所以肥胖者吃更多美味食物才能達到與正常受試者獎勵區域相同程度的激活，以病態進食作為一種多巴胺能獎賞回路激活減少的代償［27］。

rTMS 可以通過直接刺激皮質紋狀體軸突和對額葉腦區域的管理，從而增強皮質中間邊緣回路中多巴胺的釋放，并且減少γ-氨基丁酸介導的皮質內抑制作用（間接激活皮質紋狀體神經元），從而對飲食成癮起到治療作用［28］。在參與者被限制飲食的情況下，rTMS 誘導的多巴胺能系統作用能夠起到與食物相同的對這些獎賞系統的刺激作用，從而降低暴飲暴食導致的肥胖患者對于食物的渴求。

2.2 β-內啡肽

在控制食物渴求行為中重要的神經遞質系統還存在內源性阿片系統，其主要參與食物獎賞刺激相關的愉悅感，β-內啡肽的釋放是飯后感到飽腹感的基礎［20］。在吃美味食物、身體鍛煉、性交等生理刺激時，下丘腦會釋放內啡肽，產生愉快的感覺［29］。有研究表明，高頻rTMS 會顯著增加β-內啡肽的釋放［30］，從而產生飽腹感進而減少進食。

位于下丘腦弓狀核中與食欲有關的阿片-促黑素細胞皮質素原（POMC）神經元分泌β-內啡肽；反過來β-內啡肽神經元投射到各種大腦區域，包括VTA、伏隔核、杏仁核和PFC。β-內啡肽與受體，特別是μ-阿片受體的相互作用已被證明可促進多巴胺釋放并啟動與獎賞和強化相關的過程［21］。β-內啡肽釋放能夠抑制進一步的POMC 活化，導致食欲下降和能量消耗增加［30］。

在單次高頻rTMS 后，發現實驗組基線資料與其他組相比，β-內啡肽顯著增加［30］。類似多巴胺系統，rTMS 可以模仿食物對內源性阿片系統產生的獎賞性刺激。一方面，內源性阿片類藥物誘導的多巴胺系統激活導致多巴胺釋放（多巴胺級聯反應）；另一方面，rTMS 通過β-內啡肽的負反饋調節下丘腦饑餓的作用。rTMS 在調節享樂饑餓（獎賞系統調節）和穩態饑餓（下丘腦調節）方面的這種雙重作用提示dTMS 能夠干預食物成癮，從而治療肥胖［14］。

3 影響激素的水平

與食欲相關激素和中樞介導的神經元調節也參與體重的平衡調節，主要通過影響神經系統中調節攝食量的相關部位和通路來實現。

3.1 肽類激素

肽類激素通過影響調節食物攝入量的大腦通路在中樞神經系統中發揮作用［14］，包括食欲生成素、神經肽Y 等食欲生成素肽，以及瘦素、胰島素、膽囊收縮素、肽YY、胰高血糖素樣肽-1 等一系列厭食生成素激素［31］。特定的肽激素受體（如瘦素受體和胰島素受體）在多巴胺能神經元上表達，神經元都位于調節體內平衡饑餓的腦區，并在獎賞相關的區域（如中腦腹側被蓋區）向涉及的皮質、邊緣和紋狀區域釋放信號。

瘦素是一種肽類激素，由脂肪細胞產生，并與脂肪組織量相關。神經成像研究表明，血漿瘦素水平越高，獎賞系統的大腦區域反應性與肥胖的高熱量食物關系越大，這說明功能失調的瘦素信號可能導致過度食用這些食品，經過rTMS 后，實驗組瘦素水平下降更為明顯，表明rTMS 可以產生通過神經內分泌途徑的調節對食物的渴望［32］。同時rTMS 治療降低了空腹胰島素濃度和胰島素抵抗水平，經過治療后胰島素敏感性有所改善，說明rTMS 可以通過影響胰島素水平來避免高血壓、高血糖、高血液粘稠度、高體重及心腦血管病等一系列并發癥的出現［19］。

3.2 皮質醇

在動物研究中，發現皮質醇也參與調節中腦及邊緣系統的獎賞系統和情緒反饋，并且對小鼠長期腦內注射皮質醇可誘導出抑郁樣行為。皮質醇含量的升高可促進機體大量攝入高熱量食物，從而導致胰島素分泌增多，而皮質醇與胰島素的分泌增多又可進一步使體脂重分布，增加腹部脂肪、使肥胖加重，形成惡性循環［33］。

通過研究rTMS 對抑郁癥患者的影響中，經過高頻rTMS 后，刺激組血清皮質醇濃度明顯較偽刺激組低，表明rTMS 能夠通過影響皮質醇濃度降低胰島素，進而抑制體脂重分布達到減肥的目的［34］。

綜上所述，rTMS 能夠有效誘導肥胖患者減肥和減少食物攝入量。rTMS 主要機制是使PFC 活性增加、獎勵系統活化和激素水平的變化等。體重的減少是通過減少對食物的渴望和增加身體活動而獲得。但對于該技術是否可能夠成為獨立完善的治療方案或與減肥藥物及減肥手術失敗后治療還需要進行進一步的探索。需要說明的是食物渴望不僅受到實驗性干預的影響，還會受到環境背景、個人心理狀態（包括情緒、注意力和期望焦點）和尋求治療狀態的影響。由于研究有一些局限性，無法根據可能的混淆因素調整分析，一些結果還需要未來繼續研究證實。