冠心病非傳統危險因素治療干預措施的研究進展

朱立軍 黃進宇

自他汀類藥物問世以來，冠心病防治取得重大進展，通過強化血脂管理可使主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events,MACE）風險降低25%～35%[1]。然而，采用現行標準防治措施使LDL-C達標，血糖和血壓得到控制，心血管病的發病和事件風險依然存在。一些用于預測心血管殘余風險的非傳統危險因素得到越來越多的關注。目前已知的冠心病非傳統危險因素多達上百種，然而被證實有明確機制并通過臨床干預可獲益的卻不多，針對這些非傳統危險因素的治療措施進展也較緩慢。本文就冠心病非傳統危險因素干預治療措施的研究進展作一綜述。

1 高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia,HHcy）

血漿同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）水平與冠心病的嚴重程度正相關，冠心病患者病變血管支數和血管狹窄程度隨Hcy水平升高而增加[2]。HHcy增加患者MACE和全因死亡風險[3]，在后他汀時代即使將LDL-C控制在低于1.8 mmol/L的理想水平，Hcy仍具有預測心臟死亡的能力[4]。Hcy降低一氧化氮（NO）生物利用度，引起內皮功能障礙；誘導平滑肌細胞原癌基因和信使RNA表達，刺激血管平滑肌細胞增殖；提高血小板凝血活性并抑制纖溶系統，增加血栓形成風險。獨立于傳統的危險因素，血清中Hcy水平每升高5 mmol/L，將使MACE風險增加20%左右[5]。

葉酸和B族維生素是治療HHcy的常用藥物，目前大多數研究認為葉酸和B族維生素治療能降低冠心病風險[6]。Willems等[7]對計劃行經皮冠狀動脈成形術的HHcy患者予以補充維生素B12和葉酸，6個月后冠狀動脈內多普勒超聲血流速度測定顯示治療組在輸注乙酰膽堿（acetylcholine,ACh）溶液后冠狀動脈血流量（coronary blood flow,CBF）較基線水平增加96%，而接受安慰劑治療的對照組CBF降低了16%。生理狀態下ACh誘導一氧化氮合酶（nitric oxide synthasee,NOS）發揮擴血管作用，病理狀態下則直接激動毒蕈堿受體收縮血管平滑肌。Hcy水平升高會損傷內皮功能，血管在Ach作用下表現為收縮，補充葉酸和B族維生素后內皮功能改善，冠狀動脈血流量增加。曹松臻等[8]報道心絞痛患者常規治療基礎上加用維生素B6、B12和葉酸片后血漿Hcy水平明顯降低，治療組心絞痛發作頻率、持續時間以及MACE發生率明顯低于未接受維生素治療的對照組。

Lee等[9]認為補充葉酸和B族維生素可能增加慢性腎功能不全人群的MACE發生率，但Towfighi等[10]對上述研究中無腎功能異常者進行亞組分析，發現大劑量B族維生素依然能降低老年人的卒中、心肌梗死和死亡風險。年齡、Hcy基線水平、腎功能等因素會改變降Hcy治療對個體心血管風險的影響，腎功能不全是導致葉酸、B族維生素治療效果不佳的重要原因。隨著人口老齡化進展，腎功能不全的發生率日益增高；由于腎臟排泄功能減退，大約85%的腎功能不全患者會發生HHcy[11]。因此如何治療冠心病合并腎功能不全患者的HHcy，以降低心血管風險，是臨床醫生必須要面對的難題。

2 高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）

尿酸（uric acid,UA）與冠心病相關性的研究最早可追溯至20世紀60年代，是目前普遍認可的非傳統危險因素之一。薈萃分析顯示HUA增加一般人群的冠心病發病和死亡風險，血清UA每升高59.5 umol/L，冠心病發生率和全因死亡風險分別增加20%和9%[12]。Magnoni等[13]對急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）患者進行冠狀動脈光學相干斷層掃描，發現高UA組靶血管病變嚴重，斑塊破裂更常見。UA水平可獨立預測患者2年內心血管死亡的風險（HR=1.41，95%CI：1.26～1.57，P＜0.001），超過國際參考值上限（357 μmol/L）者與更高的院內死亡率相關[13-14]。

循環中適宜濃度的UA可保護血管內皮免受氧化應激，并作為NO的載體發揮舒張血管的作用；但是當UA水平過高而滲入內皮細胞，細胞內UA會激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶誘導劇烈的氧化應激反應，阻礙L-精氨酸的吸收、增強其降解導致NO生物利用度降低、內皮功能障礙。細胞內UA還能激活細胞外信號調節激酶、核轉錄因子NF-κB及有絲分裂原激活蛋白激酶p38，誘導單核細胞趨化蛋白-1、內皮素-1、IL-1及IL-6等炎癥因子的釋放，加重血管炎癥反應，促進血管收縮[15]。

別嘌呤醇是治療HUA的傳統藥物，近年來其在心血管疾病防治中的價值也備受關注。別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶介導的氧化應激，增加NO生成和利用，并能抑制嘌呤分解，增加三磷酸腺苷和氧的局部組織利用率，減少急性缺血事件及缺血再灌注損傷[16]。黃英等[17]對ACS患者常規抗缺血治療基礎上加用別嘌呤醇，2年隨訪期間別嘌呤醇組炎癥因子水平和MACE發生率明顯低于常規治療組。大劑量別嘌呤醇可改善缺血性心臟病患者的血管內皮功能，提高大動脈順應性，降低左心室收縮末容積，逆轉左心室肥厚，減少MACE和死亡率[18]。然而，大劑量別嘌呤醇的使用可能引起剝脫性皮炎等嚴重皮膚不良反應，尤其在亞洲人、黑種人和太平洋島民等種族中，致死性不良反應的發生率更高，很大程度上限制了別嘌呤醇的應用[19]。

苯溴馬隆是治療HUA的另一種常用藥物，不同于別嘌呤醇抑制UA生成，它通過促進UA排泄發揮作用。給予痛風患者約定日劑量的苯溴馬隆治療能降低冠心病風險，且療效并不明顯劣于別嘌呤醇（苯溴馬隆HR=0.79，95%CI：0.63～0.97，P＜0.05；別嘌呤醇 HR=0.74，95%CI：0.58～0.94，P＜0.05）[20]。苯溴馬隆的藥物不良反應較輕，患者用藥依從性好，在降低冠心病殘余風險方面或許有較好前景，但是目前關于苯溴馬隆及其他降UA藥物心血管獲益的文獻仍然較少，有待進一步研究。

3 維生素D缺乏

維生素D是一種脂溶性的環戊烷多氫菲類化合物，除了參與調控鈣磷代謝和骨骼生長發育，對心血管系統也有保護作用。研究發現維生素D水平隨冠心病病情加劇而降低，一到三支冠狀動脈粥樣硬化的患者血清維生素D明顯低于無顯著病變者，ACS患者維生素D亦低于穩定型心絞痛患者[21]。維生素D缺乏導致p65蛋白表達增加、SIRT1蛋白表達下降，增強NF-κB途徑誘導的炎癥反應和氧化應激，促進冠狀動脈粥樣硬化斑塊進展[22]。維生素D還能作用于血管緊張素轉換酶2/血管緊張素（1-7）/Mas受體軸，抑制血管緊張素Ⅱ生成，缺乏維生素D將導致血壓升高，心肌負荷加重[23]。按歐洲高血壓指南標準對成年高血壓患者規范治療后，維生素D缺乏的人群平均血壓較正常人群要高2.4/3.5 mmHg[24]。

補充維生素D成本低、安全性高，甚至通過增強戶外活動和光照即可實現，口服補充維生素D在臨床中被廣泛用于預防和治療老年骨質疏松。如果補充維生素D能作為冠心病一級和二級預防的手段，將極具推廣性和普適性。早期研究發現對維生素D缺乏的患者補充維生素D3能減少粥樣斑塊的形成面積和破裂風險，對預防和改善心肌缺血有利[25]。然而Legarth等[26]報道分析了14項關于補充維生素D與心血管獲益的研究，發現雖然補充維生素D可有效提高血清25羥維生素D水平，但是對降低冠心病風險的證據卻顯然不足。其中10項研究中患者MACE和死亡風險沒有降低，內皮功能及血脂水平也無明顯改善，剩余4項規模較小的隨機對照研究提示補充維生素D對冠心病有益。盡管總體上補充維生素D防治冠心病的結果不甚理想，但是橫向比較各研究結果發現糖尿病亞組補充維生素D一定程度上能改善血管炎癥反應。糖尿病人群普遍存在維生素D缺乏,動物實驗顯示補充維生素D可改善胰島素抵抗和胰島功能障礙，抑制RAS系統過度激活，但臨床中對2型糖尿病患者補充維生素D是否有益尚無一致意見，需要后續研究的驗證。Wu等[27]使用活性較強的1,25-二羥維生素D3對患者進行干預，6個月后冠狀動脈造影SYNTAX評分降低，超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP）與腎素-血管緊張素活性也明顯下降，攝入高活性的維生素D3而非普通維生素D可能是決定有無心血管獲益的關鍵，有待進一步明確。

4 慢性炎癥反應

上世紀末Ross教授提出冠心病是一種炎癥性疾病，為冠心病發病機制的探索提供了全新方向。現代研究越來越證實慢性感染、自身免疫紊亂與冠心病發生、發展關系密切。

4.1 慢性感染 人巨細胞病毒（human cytomegalovirus,HCMV）感染與冠心病相關，這一聯系在流行病學、血清學、分子生物學上均已得到證實。研究發現HCMV-IgM抗體滴度與hs-CRP水平正相關；巨細胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染后可長期潛伏，在宿主免疫力低下時反復激活引起亞臨床的炎癥反應和氧化應激，不斷加重動脈壁損傷。CMV感染后轉錄合成的某些蛋白干擾宿主正常的脂質代謝，引起TC和TG水平增高，并增強清道夫受體啟動基因活性，促進平滑肌細胞對膽固醇酯的攝取和堆積。盡管目前尚無臨床研究說明抗病毒治療對人類冠心病的影響，但已有動物實驗表明預防性使用阿昔洛韋可減少CMV感染所致的心臟移植后動脈粥樣硬化發生；對已感染CMV的大鼠使用更昔洛韋治療，可抑制病毒復制，減輕血管炎癥反應和粥樣硬化病變進展[28]。

4.1.1 幽門螺桿菌（helicobactor pylori,Hp） Hp感染在發展中國家非常普遍，成年人的患病率超過80%，發達國家中感染者比例也高達20%～50%。慢性Hp感染影響維生素B12和葉酸吸收，引起HHcy，并誘導促炎狀態，刺激炎癥因子、可溶性黏附分子和凝血因子釋放[29-30]。既往對Hp感染是否與冠心病相關存在爭議，Fang等[31]對44項符合條件的研究進行薈萃分析，明確了Hp染增加 ACS 風險（OR=2.03，95%CI：1.66～2.47，P＜0.001）。王建偉等[32]發現早期根除Hp治療可降低65歲以下消化性潰瘍患者的冠心病發病率（2.58%比3.35%）和死亡率（2.86%比4.43%）。

4.1.2 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV） HCV感染是冠心病的潛在危險因素，隨機效應模型中冠心病患者感染HCV的RR值為1.25，固定效應模型中冠心病合并HCV感染的總體OR值為1.94[33]。使用直接抗病毒藥物清除HCV可減少MACE，風險下降程度與 HCV清除率獨立相關（OR=4.716，95%CI：1.832～12.138，P＜0.01）[34]。

4.1.3 其他病原體 肺炎支原體、衣原體、牙齦卟啉單胞菌、單純皰疹病毒等引起的慢性感染也與冠心病有關，這些病原體篩查簡便，并有相應防治措施，然而由于病程長、癥狀不明顯，極易被忽視。加強對慢性感染危害的認知，提高預防和治療的積極性，有利于降低冠心病的潛在風險。

4.2 自身免疫性疾病 冠心病在類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis,RA）、系統性紅斑狼瘡（systematic lupus erythematosis,SLE）等風濕性疾病人群中患病率高，發病年齡小，是引起死亡的重要原因。異常的免疫反應導致外周循環自身抗體滴度增高、局部免疫復合物沉積，持續激活全身炎癥反應，加劇冠狀動脈病變。瑞典學者Holmqvist等[35]在全國范圍內對新發的RA患者進行長達17年的跟蹤隨訪，發現RA患者的ACS發生率是普通人的1.41倍。而SLE對動脈粥樣硬化影響更大，患者罹患冠心病的風險要比普通人高2倍以上（RR=3.39，95%CI：2.15～5.35，P＜0.05）[36]。合并自身免疫性疾病的冠心病患者預后差，MACE和再次血運重建率明顯較普通冠心病患者高[37]。

對于合并冠心病的自身免疫性疾病患者，在抗風濕治療方案中需盡量減少皮質類固醇的使用以降低冠心病風險，而慢作用抗風濕藥如甲氨蝶呤、氯喹等則具有心血管保護作用。最近問世的幾種生物制劑TNF抑制劑、IL-1受體拮抗劑、IL-1β單克隆抗體、CD20單克隆抗體等，除了具有明確的抗風濕效果，在降低這類人群的心血管風險方面也表現出非凡潛力[38]。近期的一項大規模前瞻性臨床研究CANTOS研究發現對心肌梗死后hs-CRP較高的患者使用小劑量的IL-1β單克隆抗體卡那單抗（Canakinumab）可使炎癥指標降低、MACE減少的同時不良反應較少，總體相對安全[39]。這個研究結果甚至提示不合并自身免疫性疾病的人群使用免疫抑制劑進行二級預防也能帶來心血管獲益，這為冠心病的抗炎治療和消除殘余風險提供了新的思路。

5 纖維蛋白原（fibrinogen,Fib）

血漿高Fib與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的存在和嚴重程度獨立相關，是預測患者不良臨床結局的重要指標[40]。作為一種急性期反應物，Fib在炎癥狀態時迅速增高。高水平的Fib及其代謝產物不僅參與局部血栓形成，還會增加血液黏稠度，損傷內皮細胞結構和功能，刺激平滑肌細胞增殖遷移、膠原合成和脂質堆積[41]。戒煙、控制體重等生活方式干預和貝特類藥物可有效降低Fib水平，活血化瘀類中藥在這方面也有一定潛力；蛇毒類制劑、降纖酶等藥物雖然降纖效果明顯，卻因存在出血風險限制了其作為冠心病預防手段的應用。目前關于Fib究竟是冠心病的病因還是單純的生物標志物仍然充滿爭議，需要更多的研究證明降纖治療能否改善患者的長期預后[42]。

6 脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]

Lp（a）是他汀類藥物治療的殘余風險生物標志物之一。Lp（a）濃度穩定，改善生活方式、他汀及依折麥布等藥物對降低其濃度無明顯效果。通過胞吞進入內皮的Lp（a）刺激平滑肌細胞增殖和泡沫細胞形成，誘導炎癥細胞趨化，競爭性抑制纖溶酶介導血栓形成。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）抑制劑在降低LDL-C的同時可使LP（a）下降約30%。脂蛋白血液分離術是一種特殊的有創性降脂治療技術，常作為終極手段應用于家族性高膽固醇血癥和其他藥物無效的嚴重冠心病患者。針對載脂蛋白B和載脂蛋白A的兩種反義寡核苷酸 Mipomersen 和 AKCEA-APO（a）-L 是降低 Lp（a）的新方法，將投入3期臨床研究評估其對心血管結局的影響[43-44]。

7 小結

冠心病患者MACE發生率高，即使接受規范的治療并積極改善生活方式使冠心病傳統危險因素得到控制，心血管殘余風險依舊不能消除。非傳統危險因素如HHcy、HUA、維生素D缺乏、慢性炎癥反應以及血漿Fib、Lp（a）等與冠心病關系密切，是預測其發生、發展及患者長期預后的潛在性指標。探究改善此類指標異常的治療措施，或許可以成為消除冠心病殘余風險的新靶點。