血清鐵蛋白在巨噬細(xì)胞活化綜合征中作用的研究進(jìn)展

孫瑤 吳建強(qiáng)

血清鐵蛋白（serum ferritin,SF）早期被認(rèn)為是評估機(jī)體內(nèi)鐵儲存水平的指標(biāo)，在保持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)中起重要作用[1]。但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，SF不僅可以作為評估炎癥性疾病活動度和預(yù)后的重要指標(biāo)，還可能通過參與調(diào)控炎癥和免疫反應(yīng)，包括抑制自由基損害、促炎細(xì)胞因子釋放和免疫抑制等在風(fēng)濕性疾病、免疫性疾病、腫瘤和感染等疾病的炎癥病理學(xué)機(jī)制中起潛在致病作用[2-4]。巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophage activation syndrome,MAS）的典型病理學(xué)發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是由于免疫反應(yīng)失控導(dǎo)致細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞過度激活和增殖，激活大量炎性因子（如IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α、INF-γ 等）產(chǎn)生，最終形成炎癥因子風(fēng)暴。SF已作為診斷全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic juvenile idiopathic arthritis,SJIA）/成人 Still病（adult onset Still's disease,AOSD）合并MAS的重要指標(biāo)之一，可用來評估疾病嚴(yán)重程度[5]。筆者就SF的炎癥調(diào)節(jié)功能及其在MAS中重要作用的研究進(jìn)展作一綜述，現(xiàn)報道如下。

1 鐵蛋白的結(jié)構(gòu)和功能

1.1 鐵蛋白的結(jié)構(gòu)和分布 鐵蛋白是以鐵螯合物為核心，外周由24個蛋白質(zhì)亞單元圍繞組成的類似貝殼樣結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)亞單元可由輕鏈（L鏈）和重鏈（H鏈）蛋白按不同比例組成，編碼的基因分別位于染色體19q13.3和11q23上。L鏈和H鏈的組成比例具有組織特異性，L鏈鐵蛋白（ferritin L,FTL）在脾臟和肝臟中更豐富，而H鏈鐵蛋白（ferritin H,FTH）在心臟和腎臟中更豐富，可提高組織中亞鐵氧化酶活性，將Fe2+轉(zhuǎn)化為惰性Fe3+形式，消除氧化應(yīng)激[6]。正常情況下多數(shù)鐵蛋白存在于細(xì)胞內(nèi)，而細(xì)胞外鐵蛋白可存在于腦脊液、滑膜液、血液中。雖然血清中僅含少量SF，但檢測其水平對疾病評估有重要意義，已廣泛應(yīng)用于臨床。正常狀態(tài)下SF以FTL為主，但蛋白亞單元比例可受體內(nèi)環(huán)境動態(tài)調(diào)節(jié)，尤其在炎癥環(huán)境中FTH更豐富[6]。

1.2 鐵蛋白的重要來源 體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，分泌鐵蛋白的細(xì)胞主要是肝細(xì)胞、肝Kupffer細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和近端腎小管細(xì)胞，其中以巨噬細(xì)胞為主，包括M1巨噬細(xì)胞（經(jīng)典激活，釋放促炎介質(zhì)）和M2巨噬細(xì)胞（選擇激活，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)）。巨噬細(xì)胞可直接吞噬衰老的紅細(xì)胞或者通過CD163受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用攝取循環(huán)中的血紅蛋白-結(jié)合珠蛋白復(fù)合物，進(jìn)而降解形成游離鐵，與細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白結(jié)合以用于細(xì)胞內(nèi)鐵儲存或分泌到循環(huán)系統(tǒng)中形成SF，此過程介導(dǎo)的SF分泌與多種疾病直接相關(guān)[6-7]。

1.3 SF的一般功能 鐵是血紅素合成的主要成分，參與機(jī)體氧運(yùn)輸、肝臟代謝以及血紅蛋白與肌紅蛋白的合成。鐵缺乏將導(dǎo)致氧化磷酸化和氧運(yùn)輸?shù)氖軗p，引起機(jī)體代謝障礙；鐵過量可誘發(fā)產(chǎn)生毒性自由基，直接損害細(xì)胞質(zhì)蛋白、脂類和核酸[8]。SF是將鐵轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)的重要載體，相比于轉(zhuǎn)鐵蛋白（最多結(jié)合2個鐵原子），1個鐵蛋白最多可以結(jié)合4 500個鐵原子。因此，SF在保持鐵穩(wěn)態(tài)、維持氧化還原反應(yīng)和抑制自由基損害中起重要作用[9]。

2 SF的炎癥和免疫調(diào)節(jié)

細(xì)胞因子（如 IL-1β、IL-6、TNF-α）在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上調(diào)節(jié)SF合成。研究發(fā)現(xiàn)，在間充質(zhì)細(xì)胞、肝細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞中細(xì)胞因子增多可引起FTH增多[3]。在感染等因素刺激下，體內(nèi)炎癥因子IL-1β、IL-18在TLR9刺激下生成增多，在這些炎癥因子作用下FTH持續(xù)表達(dá)增多，后者進(jìn)一步誘導(dǎo)其下游的TLR9生成，形成正向擴(kuò)增，最終導(dǎo)致炎癥因子大量分泌而誘發(fā)疾病加重[7]。但也有研究提出，感染期SF升高（FTH升高為主）可對宿主起一定的保護(hù)作用[10]。因此，SF水平在不同疾病中過度增高或減少都可能加重疾病本身，而維持合適的SF水平可能對避免疾病進(jìn)一步進(jìn)展起到重要作用。

SF不僅受促炎細(xì)胞因子調(diào)控，還可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子表達(dá)，其中以FTH為主。Ruddell等[11]在動物模型中發(fā)現(xiàn)，SF除了作為典型的鐵結(jié)合蛋白外，還可與鼠肝星形細(xì)胞上的FTH特異性受體--T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域2（T-cell immunoglobulin and mucin domain 2,TIM2）結(jié)合并產(chǎn)生細(xì)胞因子樣作用，激活PI3激酶磷酸化、蛋白激酶C活化和MAP激酶活化途徑，最終觸發(fā)NF-κB產(chǎn)生，導(dǎo)致多種促炎細(xì)胞因子的大量表達(dá)，如誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶、IL-1β等。人體中雖無TIM2受體，但存在的TIM1、TIM3、TIM4可起到類似作用[11-12]。

此外，SF受促炎細(xì)胞因子調(diào)控后，可通過與受體結(jié)合介導(dǎo)免疫抑制作用[13]。SF被發(fā)現(xiàn)參與抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)；SF可觸發(fā)大量IL-10產(chǎn)生，直接與T、B淋巴細(xì)胞表面受體結(jié)合介導(dǎo)免疫作用，從而抑制T細(xì)胞增殖、B細(xì)胞成熟和引起免疫球蛋白生成減少[14-15]；SF還能誘導(dǎo)粒細(xì)胞的吞噬作用下降，參與調(diào)節(jié)粒單核細(xì)胞生成[16]；并且，SF 作為 CXC 化學(xué)因子受體 4（CXCR4）的負(fù)調(diào)節(jié)因子，破壞MAPK信號傳導(dǎo)從而影響細(xì)胞增殖、分化和遷移[15]。因此，一旦SF介導(dǎo)的免疫抑制功能受損則導(dǎo)致免疫耐受的喪失，可誘發(fā)自身免疫性疾病[3]。

3 SF與MAS

MAS屬于繼發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis,sHLH），風(fēng)濕病專家將MAS定義為在風(fēng)濕性疾病/自身免疫性疾病基礎(chǔ)上并發(fā)的致命性全身炎癥因子風(fēng)暴、噬血現(xiàn)象，并引起多臟器功能損害的疾病[5]，以SJIA/AOSD和系統(tǒng)性紅斑狼瘡更常見，臨床和實(shí)驗室特點(diǎn)包括持續(xù)高熱、高SF血癥、全血細(xì)胞減少癥、纖維蛋白溶解性凝血障礙和肝功能不全等[5]。雖然SF水平升高缺乏特異性，目前已知包括sHLH、風(fēng)濕/炎癥性疾病、肝腎功能損害、腫瘤性疾病、心腦血管代謝性疾病、血液系統(tǒng)疾病等均可出現(xiàn)SF水平升高，但sHLH或風(fēng)濕免疫性疾病合并MAS的患者SF水平升高明顯高于其它疾病患者，且以SJIA/AOSD合并MAS患者中升高更顯著[4，17-18]。

SF在臨床MAS診斷中至關(guān)重要。SF指標(biāo)在MAS發(fā)生前后變化極大，活動期SF平均值可快速升高至上萬μg/L，達(dá)起病前5.56～8.19倍[19-20]，并被學(xué)者認(rèn)為是診斷MAS權(quán)重最高的實(shí)驗室指標(biāo)[19]。SF≥500 μg/L早期被提出作為sHLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[21]。隨后兒童風(fēng)濕病國際研究組織（PRINTO）制定關(guān)于SJIA并發(fā)MAS的新分類標(biāo)準(zhǔn)中，將伴發(fā)熱的確診或疑似SJIA患者且SF＞684 μg/L作為MAS診斷基本條件，具有較高的靈敏度（73%）和特異度（99%）[5]。近年來，Eloseily等[22]更是提出直接將SF/ESR＞20作為快速區(qū)分SJIA合并MAS和SJIA疾病活動的簡易標(biāo)準(zhǔn)，也具有較高的靈敏度（82%）和特異度（78%）。Minoia等[4]結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗室檢查提出了SJIA合并MAS的最新評分—MAS/SJIA（M/S）評分，同樣將SF作為重要指標(biāo)之一，對比PRINTO的分類標(biāo)準(zhǔn)，M/S評分在驗證樣本中顯現(xiàn)出更高的靈敏度（89%）和特異度（99%）。除此之外，許多學(xué)者還關(guān)于能否用SF來預(yù)測MAS病死率和預(yù)后作了研究。有學(xué)者認(rèn)為，單次SF水平不能作為評估MAS嚴(yán)重程度和預(yù)后的有效指標(biāo)，病程中可對SF進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測，特別是在MAS起病階段，對評估治療反應(yīng)和預(yù)測預(yù)后更為有用[23]。一項關(guān)于成人sHLH和MAS的研究提出，在病程中動態(tài)監(jiān)測SF指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，SF最大值與患者病死率相關(guān)[24-25]。Ruscitti等[24]進(jìn)一步提出，MAS診斷時SF水平可作為評估患者死亡的獨(dú)立性因素。Lin等[26]發(fā)現(xiàn)在治療后SF水平快速下降超過50%的患者病死率明顯降低。因此，SF水平的動態(tài)監(jiān)測可在一定程度上評估MAS的預(yù)后。而關(guān)于能否通過SF水平變化來預(yù)測MAS發(fā)生尚無研究報道。

SF在MAS中的作用機(jī)制尚不完全明確。目前許多學(xué)者提出可將MAS歸為“高鐵蛋白綜合征”，SF不僅是反應(yīng)疾病炎癥程度的指標(biāo)，還可能具有潛在致病作用的分子。細(xì)胞因子INF-γ可激活STAT1誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量SF[27]，而大量產(chǎn)生的細(xì)胞因子通過激活特異性轉(zhuǎn)錄因子（如FER2）誘導(dǎo)SF以FTH表達(dá)，后者又可引起其它促炎細(xì)胞因子大量產(chǎn)生，引起惡性循環(huán)而致病[12，28-29]，提示SF可能在MAS發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用。Ruscitti等[13]研究發(fā)現(xiàn)，AOSD患者的淋巴組織中細(xì)胞外FTH水平和CD68+/FTH+巨噬細(xì)胞數(shù)均升高，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。他們還提出，在AOSD合并MAS患者的骨髓和肝細(xì)胞中同樣發(fā)現(xiàn)FTH水平升高，并且CD68+/FTH+細(xì)胞數(shù)量增多與疾病臨床嚴(yán)重程度和病死率相關(guān)[30]。MAS患者活動期骨髓中發(fā)現(xiàn)M1巨噬細(xì)胞浸潤，骨髓活檢可發(fā)現(xiàn) FTH、IL1-β、TNF-α、INF-γ 明顯升高，且骨髓中FTH水平與外周血白細(xì)胞和血小板水平呈負(fù)相關(guān)，與SF和CRP水平呈正相關(guān)。研究還提出，骨髓中的FTH與IL-1β存在相關(guān)性[31]。這些都提示FTH在MAS發(fā)病中的重要作用，可為MAS治療提供新思路。

4 小結(jié)

綜上所述，SF不僅在調(diào)節(jié)鐵存儲、代謝及其氧化損傷等方面起重要作用，還可參與機(jī)體炎癥調(diào)節(jié)和免疫調(diào)控。SF是作為MAS診斷十分重要的指標(biāo)，臨床上可用來評估疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后。目前許多學(xué)者提出SF可能在MAS發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，為治療提供思路。但SF在MAS中的具體作用機(jī)制尚不十分明確，需進(jìn)一步探索研究。