胃黏膜低級別上皮內瘤變術后病理升級因素

張華暉 程奕鳴 黃錦

胃癌是全世界各國最常見的消化道惡性腫瘤之一，據統計2018年全世界因胃癌死亡人數高達78萬[1]，而在中國，胃癌的發病率也很高。隨著不斷對胃癌的深入研究，據Correa模型[2]，胃癌的發展是一個漸進的過程：慢性淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→上皮內瘤變（不典型增生）→胃癌。胃癌患者如果沒有發生淋巴結轉移，且局限于黏膜下層的話其5年生存率高達90%以上，然而進展期胃癌患者的5年生存率僅僅不到30%[3]。因此如果能提高對胃癌癌前病變的認知及早期胃癌的檢出率，能夠大大改善患者的預后。目前臨床上可通過內鏡活檢來診斷胃黏膜低級別上皮內瘤變（low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN），然而活檢標本不能反映病變的整個組織學情況。已有很多報道稱活檢病理與術后病理檢查結果存在一定的差距，包括術后病理升級與降級[4-5]。本文就LGIN術后可能會出現的病理升級因素作一綜述，以期有助于臨床上提高早期胃癌的檢出率。

1 LGIN的定義

為了統一世界各國對病理術語的用法，WHO在2000年引入上皮內瘤變一詞來代替“異型增生”，指上皮細胞的組織結構和細胞形態上的改變，具有生物學侵襲的能力并且可能會發展為浸潤性癌的癌前病變。上皮內瘤變被認為是進展為胃癌的倒數第2個階段。根據變異程度可分為LGIN和高級別上皮內瘤變（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN），LGIN 的組織病理學特征主要表現為輕微的結構紊亂，僅有輕至中度的細胞異型性，局限于黏膜層的1/3至1/2；細胞核細長、極性，位于基底膜，具有輕度到中度的有絲分裂活性。LGIN相當于輕至中度的異型增生，HGIN相當于重度異型增生。按照維也納分類標準，LGIN屬于第3類病變，HGIN屬于第4類病變[6]。

2 LGIN的內鏡治療

由于LGIN發展為HGIN或者浸潤性癌的概率很低，所以根據維也納分類標準，對于LGIN可進行內鏡黏膜切除或者選擇內鏡隨訪，但是對于何時行黏膜切除或者內鏡隨訪，至今未有明確說明[6]。內鏡黏膜下剝離術可用于胃上皮內瘤變或早期胃癌的治療，因為它擁有較高的完整切除率和較高的完全切除率[7]。與傳統外科手術相比，其能夠達到相似的療效且并發癥發生率較低[8-9]。一些研究證明活檢診斷為LGIN的病變會在術后出現病理升級，即術后病理檢查結果可顯示為HGIN或者癌性病變[4-5，10-12]。荷蘭的一項大樣本前瞻性研究中顯示對HGIN患者進行隨訪1、5、10年進展為胃癌的比例分別是24.9%、29.5%、32.7%[13]，由此可見若是將HGIN誤診為LGIN將會使患者錯過最佳治療時機。

3 LGIN病理升級的危險因素

3.1 病灶大小 一般來說病灶大小可以用來評估其惡變程度及患者的預后情況。近年來有許多學者將病灶大小這一因素納入到術后病理升級的研究中。Lim等[10]在一項回顧性研究中指出病灶最大直徑是術后病理升級的獨立危險因素，文章進一步指出當病灶直徑為1.8 cm時，應該對活檢結果為LGIN的病變予以切除，以防誤診從而導致患者錯失最佳治療時機。Choi等[14]和Kang等[11]在各自的研究結果中指出顯示當病灶直徑≥10 mm時即為病理升級獨立危險因素。我國研究亦發現病灶大小是病理升級的獨立危險因素。Xu等[12]對227例患者進行回顧性研究，指出當病灶直徑＞2 cm時，其出現病理升級的危險程度較病灶直徑＜2 cm者增加2.535倍。此外，在我國進行的另一項回顧性研究中，Yang等[15]也發現當病變＞2 cm時，應該立即予以內鏡下病變切除。從上述研究可以看出病灶大小對于病理升級有一定的影響。雖然國內外對于病灶大小的界值仍不一致，但是可以提高臨床醫生對這一因素的認識，可根據國內的實際情況對患者作出最準確的治療方案。未來仍需擴大樣本量進一步研究病灶直徑對病理升級的影響，并找出最合適的界值來指導臨床工作。

3.2 病灶形態 胃腫瘤的鏡下大體分為3種形態，即隆起型、平坦型、凹陷型。Lim等[10]研究結果顯示凹陷型是術后病理出現升級的獨立危險因素。國內也有相關報道，Xu等[12]研究亦指出凹陷型更容易出現術后病理升級。Kang等[11]在一項回顧性分析中指出病灶的大體分型并不是病理升級的獨立危險因素，分析結果具有統計學差異的原因可能是所納入的研究數量不同導致結果偏倚，未來可以進一步擴大樣本量進行分析。但仍舊提示LGIN的診斷不能僅僅只依賴病理學的診斷，還要結合內鏡下病變的形態以及微觀狀態對疾病作出最合理的診療方案。

隨著消化內鏡技術的不斷發展，臨床醫生對于胃部病灶細微結構的觀察可以更精確，從而對疾病作出更正確的診斷。有研究顯示病灶形態也是病理升級因素之一，當病灶形態為發紅、表面不平整、出現紅斑、結節、糜爛時，在排除年齡、性別等混雜因素干擾后，上述因素都是病理升級的獨立危險因素[11，15-16]。不同的研究會出現不同的結果，可能是因為病灶形態的觀察伴有不可避免的主觀性，但是上述結果仍提示病灶形態是影響術后病理升級不可忽略的因素。

3.3 病灶微結構的改變 放大內鏡結合窄帶成像技術（magnifying endoscope combined with narrow-band imaging，MD-NBI）能夠很好地觀測到上皮下的微血管和微表面結構[17]。在一項回顧性分析中，Yang等[15]將內鏡下觀測到的邊界清楚、微血管和（或）微表面形態不規則的病灶部位定義為MD-NBI陽性，其余結果均為陰性，結果顯示MD-NBI陽性的患者更容易出現病理升級。內鏡下微結構的改變有助于對疾病的準確診斷，未來應該進行大樣本、多中心的實驗研究來闡明病灶微結構改變和疾病的關系。

藍激光成像技術（blue laser imaging，BLI）是近幾年發展起來的一種內鏡技術，該技術結合放大內鏡可以很清楚顯現病灶的微血管和微管結構[18]。我國一項研究發現BLI對胃癌和HGIN的診斷靈敏度和特異度分別為92%、99.1%，其診斷效能遠高于單純白光內鏡結合放大內鏡（靈敏度和特異度分別為72%、95.5%）[19]。對于鏡下難以識別的良惡性病變，使用BLI結合放大內鏡技術可以提高早期胃癌和HGIN的診斷準確率。

共聚焦激光顯微內鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE）是一種新型內鏡裝置，在內鏡檢查中其可以提供放大近1 000倍的胃上皮橫斷面圖像。一項薈萃分析表明CLE對胃癌、LGIN和HGIN的合并靈敏度和特異度分別為 91%、99%，83%、99%以及 84%、99%[20]。CLE 可作為診斷胃黏膜病變的一種有效內鏡檢查的方法，指導臨床醫師采取早期干預措施。

3.4 病灶的伴隨現象 白色不透光物質（white opaque substance，WOS）是存在于胃腫瘤上皮內的一種白色不透明物質，已有研究表明這種所謂白色不透明物質實際是沉積在上皮內的脂滴[21-22]。當內鏡下難以觀測到胃腫瘤上皮下的微血管和微結構時，WOS能更好地顯示在視野當中[23]。Ueo等[24]指出WOS可以作為區分LGIN與HGIN的標志，且還可以用來區分腺瘤和腺癌，這對于診斷胃黏膜上皮內瘤變是非常有臨床意義的。我國學者在內窺鏡的觀察下發現一種很特別的胃黏膜形態，類似于皮膚黑棘皮病，通過進一步研究，他們發現這些病變通常被證實為LGIN，將這種現象命名為“內鏡黑棘皮病外觀”[25]。這種特殊的形態或許也可以作為一種輔助的診斷標準。

此外，一些物質已被證實與胃黏膜瘤變有關。黏蛋白家族是由上皮細胞產生的一大類高分子糖蛋白，根據生理和結構特征可分為跨模型和分泌型[26]。先前的研究已經報道，胃癌中黏蛋白的表達模式具有臨床意義，提示在癌前病變和（或）惡變過程中存在生物學差異[27]。MUC6是分泌型黏蛋白的一種，Jung等[28]指出MUC6在LGIN與HGIN中存在明顯的差異，MUC6更多存在于HGIN中，這或許是區分兩類病變的一種標志物。

3.5 醫師診斷因素 內鏡醫師對病灶的認知程度以及病理醫師對其病理認知程度對疾病的診斷均尤為重要。Hosokawa等[29]在早期曾經報道過工作超過10年的醫師檢查胃癌的漏診率要遠低于工作＜10年的醫師。Ren等[30]報道基層醫院的醫師由于對該疾病的認知不足，加上缺乏內鏡操作經驗，會低估病變程度。這提示對疾病的認知程度和內鏡操作經驗的積累對于醫師減少低估病變的發生是具有重大意義的。

3.6 基因與分子生物學 LGIN的基因檢測和分子生物學研究將有助于改善患者整體預后，大量研究證據表明程序性死亡受體與其配體會表達于進展期胃癌細胞表面[31-32]。2019年一項研究發現程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡受體配體1在胃癌和HGIN中的表達明顯高于LGIN[33]，這一研究或可為區別LGIN和更高級別的病變提供分子生物學依據。研究發現CD44是透明質酸的表面受體，可參與胃癌的遷移和侵襲[34]，而CD44V6是CD44的一種結構變異體，它與胃癌的遷移和侵襲關系極為密切。Sun等[35]發現在胃癌和HGIN組織中CD44V6的表達水平明顯高于LGIN組，在這項研究中他們還發現胃癌和HGIN組織中單位面積內淋巴管的數量亦明顯高于LGIN組。抑瘤素M基因是一種抑癌基因，通過激活STAT3信號通路參與腫瘤免疫微環境的調節[36]。Shi等[37]過研究發現抑瘤素M在胃癌中的表達水平遠高于HGIN和LGIN，其表達產物在胃癌和HGIN組織中遠高于LGIN組織，差異均有統計學意義，這項研究為區別LGIN和更高級別的病變提供了一種有價值的標志物，為臨床處理提供了相關生物學依據。

4 總結和展望

目前行內鏡下活檢還不能完全確定病變是否為LGIN，若是低估其病理狀態，可能會導致患者錯失最佳治療時機，因此準確診斷胃LGIN至關重要。臨床醫生應當結合病理以及內鏡下的觀察結果對患者做出最合理的診療方案。病灶大小、形態、大體分型及微結構的改變等都是導致術后病理最后升級的獨立危險因素。如果患者有一種或者多種以上危險因素同時出現，且其活檢被證實為LGIN時，應該立即予以內鏡下切除治療。當普通內鏡下無法對病變性質作出準確判斷時，可借助新型內鏡技術或分子水平檢測來協助診斷。而如果沒有出現以上這些危險因素時，則應當制定相應的內鏡隨訪方案。且內鏡檢查應由經驗豐富的醫師來完成檢查，活檢病理應由經驗豐富的病理醫師來完成診斷。因此，在今后早期胃癌的診斷中臨床上應高度重視LGIN的術后病理升級因素，深入開展LGIN的相關研究，為早期胃癌的防治打下更好的基礎。