中性粒細胞與淋巴細胞比值和急性腦梗死的研究現狀

葉路平綜述， 谷有全審校

急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke，AIS) 又名腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)，是一種無菌炎癥反應相關的缺氧缺血性疾病，是全球致殘和死亡的主要原因之一。腦梗死的出現不僅給患者帶來身體及精神方面的壓力，同時給家庭及社會帶來沉重的負擔，所以，現在這種疾病越來越受到重視。中性粒細胞與淋巴細胞比率(Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR)是中性粒細胞絕對計數與淋巴細胞絕對值計數之比，因其是一種快速、簡單、廉價的評估炎癥狀態的方法，近年來對于它的研究涉及心血管疾病，高血壓，糖尿病，睡眠呼吸暫停，周圍血管病等慢性疾病，作為感染的預測因子，顯示出優于傳統炎癥標志物的預測價值，越來越多的證據表明，炎癥與急性缺血性卒中(AIS)的發生有關，現對中性粒細胞與淋巴細胞比值和急性缺血性腦卒中的病理過程、診斷、鑒別診斷、治療、并發癥及預后做以總結。

1 發病機制及病理過程

越來越多的證據表明，顱內動脈粥樣硬化狹窄(Intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)是亞洲(尤其是在中國)缺血性卒中的主要危險因素，并且也被認為是缺血性卒中的重要發病機制[1]。動脈粥樣硬化的發生和發展與炎癥相關。白細胞(white blood cell，WBC)計數在臨床實踐中是一種常用的炎癥生物標志物，在外周血白細胞中，中性粒細胞是缺血性腦損傷的重要參與物質[2]，中性粒細胞從梗死組織周圍的腦膜血管滲出，并到達皮質基底層以及皮質小動脈的血管周圍空間后，到達無血流的皮質大腦區域[3]，浸潤的白細胞將炎性介質釋放到病變部位，從而加劇腦損傷[4]，中性粒細胞可能在與顱內動脈粥樣硬化性狹窄相關的卒中發病機制中發揮作用[5]。特定的淋巴細胞亞型在炎癥和腦保護中起關鍵作用[6]。一些研究報道，T淋巴細胞衍生的細胞因子(IL-17，IL-12，IL-23，干擾素γ)可減輕腦損傷，改善神經功能[7，8]。由于嗜中性白細胞與淋巴細胞的比率(N/L)完全反映了這些細胞水平之間的平衡，也反映了它們各自的免疫活性，因此N / L比單個嗜中性白細胞或淋巴細胞計數更好地反映了AIS患者的炎癥狀態[9]。急性腦梗死患者入院時測量的中性粒細胞和淋巴細胞計數具有不同的預測價值，入院時白細胞總數和中性粒細胞總數增加與卒中加重相關，較低的淋巴細胞計數與早期的神經癥狀改善不佳和長期的功能預后較差有關[10]。

2 診斷與鑒別診斷

2.1 梗死面積的判斷 梗死面積不僅直接影響患者的臨床表現，甚至影響預后及死亡率，目前梗死面積的診斷主要依據影像學檢查，但越來越多的研究表明NLR也可以區分腦梗死的面積及梗死部位。臨床研究證明非腔隙性梗死比腔隙性梗死的NLR顯著增加[11]。姜紅等[12]發現，與中等面積梗死及腔隙性腦梗死相比，入院早期的NLR預測大面積腦梗死更有價值，且最佳臨界值為3.940，預測大面積腦梗死的特異性和敏感性分別為78.0%和80.6%。Kocaturk等[13]將107例急性腦梗死患者分為前循環梗死和后循環梗死兩組，并隨訪3 m，結果發現入院時NLR比值與前循環梗死體積相關，而與后循環梗死體積無關，而且，NLR是急性腦梗死患者3 m死亡率的獨立預測因子。

2.2 鑒別診斷 急性腦梗死(ACI)患者和眩暈患者會出現類似的癥狀，例如頭暈和平衡障礙，為鑒別兩者，Zhang等[14]對173個患有眩暈癥狀的患者進行研究，其中111例是非急性腦梗死眩暈患者(眩暈組)，62例經診斷為急性腦梗死的患者(ACI組)，比較兩組患者入院后24 h內的NLR，結果提示：與眩暈組相比，ACI組中性粒細胞計數和NLR顯著增加(均P<0.05)，NLR均作為易于獲得的炎癥生物標志物，在區分ACI和眩暈方面具有診斷價值。

3 治 療

3.1 溶栓治療 目前溶栓治療已廣泛用于腦梗死早期血管開通，溶栓后可以改善缺血半暗帶的血液供應，改善患者的遠期預后。近年來有研究發現，溶栓后24 h NIHSS評分的變化與中性粒細胞與淋巴細胞的比例有關[15]。Pektezel等[16]發現NLR值在入院24 h內增加，是預后不良的征象，但治療前的NLR值在預測使用組織纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator，t-PA)后的效果并無明顯意義。Ying等[17]共納入208例經靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中(AIS)患者，分別于阿替普酶(Alteplase，rt-PA)輸注后24 h和7 d采集患者中性粒細胞和淋巴細胞計數，并隨訪3 m，結果提示，經阿替普酶治療后，急性缺血性腦卒中(AIS)患者中性粒細胞和NLR呈增加趨勢，阿替普酶輸注后24 h中性粒細胞水平升高，這說明，入院后中性粒細胞和NLR的動態增加與腦實質出血(OR=2.86，P=0.029)和3 m的功能轉歸較差(OR=2.67，P=0.009)相關。急性缺血性卒中顱內出血(intracranial hemorrhage，ICH)的發展與外周血中性粒細胞與淋巴細胞比率(NLR)升高有關。Pikija等[18]對187例前循環缺血性卒中患者進行回顧性分析，同樣證實入院時高NLR比值與ICH獨立相關(OR每增加1.09，95%CI(1.00～1.20，P=0.040)，NLR的最佳臨界值為3.89。

3.2 機械取栓治療 機械血栓切除術(Mechanical thrombectomy，MT)是指南推薦的發病后6 h之內的急性缺血性卒中的一線治療方法[19]，可以快速實現血管的再通。Goyal等[20]對293例接受機械取栓的大血管閉塞患者，進行3 m的死亡率、成功再灌注、3 m的功能獨立性和顱內出血統的計學分析，在對潛在的混雜因素進行調整后，NLR每增加1個百分點，癥狀性顱內出血 (OR=1.1；P=0.006)和3 m死亡率(OR=1.08；P=0.014) 的幾率更高，結果顯示，在機械血栓切除術治療的大血管閉塞患者中，入院時較高的NLR是有癥狀的顱內出血和3 m死亡率的獨立預測因子。在急性缺血性腦卒中患者中，與入院時的 NIHSS 值相比，接受 rtPA 和(或)取栓術的患者在卒中第72 h的NIHSS 評分顯著降低。在 NIHSS 差異值與中性粒細胞對淋巴細胞的比值呈正相關[21]。

4 并發癥

4.1 卒中后抑郁 卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦損傷后的一種臨床綜合征，是腦卒中最常見的并發癥，以情緒明顯低落、興趣或愉悅感明顯下降、孤立感和絕望感壓倒為特征。PSD可對患者產生負面影響，包括較差的功能預后和較高的死亡率。Hu等[22]對首次入院的376例急性腦梗死患者進行長期隨訪3 m，采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評估卒中后抑郁的嚴重程度，其中104例(27.66%)為PSD，經單因素分析，NLR比值與PSD均顯著相關(P<0.05)，多因素Logistic回歸分析，NLR≥4.02是預測PSD發生的獨立因素。Hu等[23]后來再次完善該實驗，加入120例健康志愿者作為對照組，再次肯定上述觀點。

4.2 卒中相關性肺炎 卒中相關性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)是非機械通氣的卒中患者在發病7 d內新出現的肺炎[24]，發病率為 7%～38%[25～28]，可使卒中結局惡化，延長住院時間，加重殘疾程度，甚至增加死亡的發生率。一些研究發現，部分臨床指標如中性粒細胞與淋巴細胞比率和心率變異性(heart rate variability，HRV)可以用來預測SAP的發生[29]。Nam等[30]研究卒中相關性肺炎與急性缺血性卒中的關系，一共納入1317例急性缺血性卒中患者進行評估，SAP發生在112例(9.0%)患者中，使用多變量分析，在對混雜因素進行調整后，NLR(OR=1.55；95%CI1.15～2.11；P=0.005)仍然很顯著。通過肺炎嚴重性指數(P<0.001)，快速序貫器官衰竭評估(P<0.001)以及急性生理和慢性健康評估，重癥肺炎組的NLR較高。這說明較高的NLR既可以預測急性缺血性卒中患者的SAP，并可能有助于及時識別高危患者，為預防性抗生素治療的進一步研究提供線索。

4.3 卒中后譫妄 卒中后譫妄是一種急性神經精神疾病，在10%～48%的患者中發生[31，32]，可能是感染、缺氧、代謝紊亂的并發癥，也可由各種中樞作用藥物導致，譫妄的特征是急性發作的癥狀，包括意識水平的改變，隨著方向、記憶、思維或行為的變化而波動的過程。Kotfis等[33]的一項前瞻性觀察隊列研究，探索了首次急性缺血性卒中患者卒中后譫妄的早發(前24 h)發生率及其危險因素和結局，其中760例急性腦梗死患者，121例(15.9%)出現譫妄，譫妄組與非譫妄組比較，結果提示：NLR、c反應蛋白水平和肌鈣蛋白T水平，在譫妄組患者中較高，而血小板與白細胞計數比率較低。這證實了早期全身炎癥反應對譫妄的發展至關重要。Kotfis等[34]的另一項前瞻性研究對中性粒細胞與淋巴細胞比率是否可以作為AIS患者譫妄預測的潛在標志物進行探討，共納入1001例腦梗死患者，早發性譫妄的發生率為17.2%，通過受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)，其ROC曲線下面積為0.801 (P<0.001)，NLR預測譫妄的最佳臨界值為4.86。通過對所得曲線的分界點進行回歸分析，發現急性缺血性卒中的譫妄評分與早發性譫妄的發生具有顯著的相關性(OR=8.976，P<0.001)，并伴有譫妄直至AIS后第五天(OR=7.744，P<0.001)。因此，該項研究認為NLR可作為預測AIS術后早期譫妄的潛在標志物。

5 預 后

炎癥可能是腦卒中后早期病程的預測因子[35]。越來越多的證據表明中性粒細胞與淋巴細胞的比率與卒中患者的預后高度相關。一項前瞻性研究證實，中性粒細胞與淋巴細胞的比率增高與大動脈粥樣硬化患者出血性轉化風險增加相關[9]。Xue等[36]研究中性粒細胞與淋巴細胞比值與卒中嚴重程度，功能結局和再發腦梗死的關系，納入的280例急性腦梗死患者，根據NLR比值(<2、2-3，> 3)分為三組，調整了潛在的混雜因素之后，NLR比值與入院時卒中嚴重程度(OR=1.364、95%CI1.101～1.690，P=0.005)和主要不良結果(OR=1.455，95%CI1.083～1.956，P=0.013)相關，再發腦梗死與中性粒細胞與淋巴細胞的比率相關(OR=1.499，95%CI1.161～1.935，P=0.002)，上述研究表明，急性腦梗死患者中性粒細胞與淋巴細胞的比例與入院時卒中嚴重程度，原發性不良功能預后以及再發腦梗死有關。Fang等[37]納入1731例腦梗死患者，記錄患者入院時的嗜中性粒細胞計數(neutrophil count，NC)、中性粒細胞與淋巴細胞之比、住院死亡率、NIHSS評分，經Logistic回歸分析表明，NC(P=0.001)和NLR(P=0.002)可以獨立預測較高的NIHSS評分，NLR與院內死亡率獨立相關。一項系統評價證實較高的NLR與卒中后出血性轉化(hemorrhagic transformation，HT) 和3 m死亡的風險呈正相關[38]。NLR作為3 m預后指標的最佳臨界值為2.995[39]。NLR也被應用于研究腦梗死合并2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)的研究中，我國學者發現既往有腦梗死病史的COVID-19患者合并基礎疾病較多，中性粒細胞計數升高和淋巴細胞計數降低是重型患者的獨立影響因素[40]。Lin等[41]同樣發現NLR與并發缺血性卒中的COVID-19的嚴重程度呈正相關。

6 展 望

中性粒細胞與淋巴細胞比值在腦梗死方向的研究越來越多，揭示了兩者存在相關性，但因為樣本量偏小，且多數實驗均為回顧性研究，所以在未來的研究領域，仍需要大樣本、多中心、前瞻性的研究。隨著研究的深入，我們相信，腦梗死并發癥的治療會有更精確，更有益的突破，為減少臨床并發癥，減少致殘率及致死率，改善患者預后提供更多的科學依據。