乳腺影像組學

謝天文，彭衛軍

復旦大學附屬腫瘤醫院放射診斷科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

作為全球范圍內最常見的惡性腫瘤，乳腺癌的發病率持續增長。根據2021年發表在CA Cancer J Clin上的癌癥統計數據，乳腺癌發病率在全球女性惡性腫瘤中占第一位［1］；在中國，乳腺癌的發病率亦排在女性惡性腫瘤的首位，是45歲以下女性惡性腫瘤致死的主要病因［2］。早期發現、早期診斷是降低乳腺癌病死率的關鍵。乳腺癌是一種具有高度異質性的腫瘤，不同患者具有不同的腫瘤生物學行為，需要多學科綜合診治來提高乳腺癌患者的總生存率。

乳腺X線攝影和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在乳腺癌的診斷、術前計劃制訂和療效預測中具有重要的臨床應用價值。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2019年版）》建議將乳腺X線攝影檢查作為40歲以上女性乳腺癌篩查的主要影像學手段，接受乳腺X線攝影篩查人群的乳腺癌病死率明顯下降［3］。MRI憑借其良好的軟組織和空間分辨率，對乳腺癌的診斷具有高達100%的靈敏度和中等的特異度。相比乳腺超聲和乳腺X線攝影檢查，MRI在乳腺癌的早期診斷、術前計劃制訂和療效預判中具有獨特的優勢［4］。影像組學（radiomics）是近年來研究的熱點和重點，由荷蘭學者Lambin等［5］在2012年首次提出并定義，其強調的深層次含義是指在醫學影像中高通量提取大量影像信息，實現腫瘤分割、特征提取與模型建立，可對人眼觀察不到的變化引起的圖像異質性進行量化，通過深層次的數據挖掘、預測和分析，進而用來解析具體的臨床信息。目前乳腺影像組學研究主要涉及乳腺癌的診斷與鑒別診斷、分子分型識別與區分、新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）療效預測以及乳腺癌預后判斷等方面［6-8］。本文將對乳腺X線攝影和MRI影像組學在乳腺癌中的應用價值進行綜述。

1 影像組學在乳腺良惡性腫瘤鑒別中的應用

乳腺X線攝影影像組學對良惡性鈣化及腫塊鑒別的研究相對較多。Mao等［9］和Lei等［10］研究發現，乳腺X線攝影影像組學有較高的良惡性鈣化鑒別能力，其診斷效能高于臨床醫師對常規乳腺X線攝影圖像的診斷結果。Li等［11］從182例患者（106例良性和76例惡性）的乳腺X線攝影圖像中分別提取腫塊和對稱正常腺體的紋理特征來鑒別乳腺腫瘤的良惡性，結果發現，綜合分析腫塊與對側正常腺體的特征對惡性腫塊診斷的準確度高于只使用腫塊特征的準確度。近年來，也有研究［12-13］使用數字乳腺體層合成（digital breast tomosynthesis，DBT）技術聯合影像組學來診斷乳腺癌。其中Tagliafico等［12］提取了致密腺體型乳腺腫瘤的3個組學特征（能量、熵和差異），發現這3個組學特征在良惡性腫瘤中的差異有統計學意義，但診斷乳腺癌的準確度較低（僅為56.7%）。

近年來，隨著人工智能（artificial intelligence，AI）技術的發展，AI輔助乳腺X線攝影亦成為目前研究的熱點，即使用AI算法來自動識別和診斷乳腺X線攝影及DBT中的病灶，從而降低臨床醫師的工作量［13-14］。谷歌醫療科學家最近發表在Nature上的研究［15］表明，AI相比臨床醫師可降低5.7%（美國）和1.2%（英國）的假陽性率，以及9.4%（美國）和2.7%（英國）的假陰性率，AI的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）高于臨床醫師平均水平的11.5%；如果使用AI和醫師參與的雙閱片模式，AI的診斷能力與醫師相當，而且可以降低第2名閱片醫師88%的工作量［15］。

乳腺MRI影像組學從T1加權成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2加權成像（T2-weighted imaging，T2WI）、動態對比增強（dynamic contrast-enhanced，DCE）成像和彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）中提取紋理和形態特征，結合機器學習方法在保證乳腺癌診斷高靈敏度的前提下，可以提高乳腺癌診斷的特異度［16-18］。

DCE成像不僅空間分辨率高，而且腫瘤與背景組織對比明顯，易于手動或自動分割，因而DCE圖像在MRI影像組學中常用來提取組學特征。Gibbs等［19］和Nie等［20］研究發現，DCE成像影像組學可獲得相對較高的乳腺癌診斷準確度，其診斷的AUC分別為0.80和0.86。Whitney等［21］提取了264例良性腫瘤和390例管腔A型乳腺癌的形態和紋理特征，發現DCE成像的形態特征有助于鑒別乳腺良性腫瘤和管腔A型乳腺癌。

DWI可評估體內水分子的彌散能力，通過表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）來定量評估其差異，可間接反映腫瘤細胞密度、水分子彌散、纖維基質情況和細胞膜完整性等生物學特征［22］。但是DWI由于容易變形、分辨率低，在乳腺癌影像組學的應用方面相比DCE成像序列要少。Hu等［23］提取88例乳腺腫瘤的ADC紋理特征，獲得乳腺癌診斷的AUC為0.79。Suo等［24］提取了101個病灶（36個良性，65個惡性）的ADC直方圖特征，發現ADC最小值是診斷惡性腫瘤的獨立因素。

目前乳腺X線攝影和MRI影像組學對乳腺癌的診斷準確度相對較高，可以輔助醫師作出準確的診斷；但目前的研究多屬回顧性研究，且影像組學特征種類、特征篩選和分類方法也不盡相同，廣泛應用于臨床之前還需要大量的數據和前瞻性研究進行驗證。

2 影像組學在識別乳腺癌分子分型中的應用

乳腺癌是一種在分子水平上具有高度異質性的腫瘤，不同患者即使在腫瘤分期與組織學形態上十分相似，其生物學行為、對治療的反應和預后也可能大相徑庭［25］。St.Gallen國際乳腺癌會議對乳腺癌臨床病理替代分型進行了具體定義，結合雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和Ki-67增殖指數，將乳腺癌分為管腔A型、管腔B型、HER2陽性和三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）4種分子分型［26］。常規臨床免疫組織化學方法主要是通過對活檢或手術的小樣本進行評估，無法獲得全腫瘤的異質性信息。并且病理學檢查過程中有時會出現以下情況：免疫組織化學和熒光原位雜交中HER2受體狀態結果不一致，免疫組織化學和熒光原位雜交都無法確定HER2受體狀態［27］，以及穿刺和術后標本的分子分型前后不一致。因此，影像組學可以為乳腺癌分子分型的正確分類提供輔助依據和補充，有助于乳腺癌治療計劃的制訂和療效預測。

乳腺X線攝影影像組學在識別乳腺癌分子分型中的研究相對較少。Ma等［28］和Son等［29］分別從乳腺X線攝影和DBT的合成圖像中提取紋理特征來鑒別分子分型，結果發現，影像組學在TNBC與非TNBC鑒別中的AUC較高，分別為0.865和0.838，而其他分子分型之間鑒別的AUC均低于0.8。

乳腺MRI影像組學常使用DCE成像圖像提取腫瘤的組學特征來分析并預測乳腺癌的分子分型。Agner等［30］提取了DCE成像圖像中的腫瘤形態和紋理特征，結合支持向量機分類器來鑒別TNBC與其他分子分型的乳腺癌。Blaschke等［31］和Chang等［32］從DCE成像圖像中提取腫瘤紋理特征來預測乳腺癌的分子分型和識別TNBC。MRI影像組學不僅可以分析腫瘤的特征，也可以對其周邊的背景實質強化（background parenchymal enhancement，BPE）組織進行分析，間接評估腫瘤的分子生物學特性，這主要因為BPE與纖維腺體類型、乳腺癌的發病風險、分子類型和治療反應存在相關性［33］。Fan等［34］提取了腫瘤和周邊BPE的紋理特征，并結合年齡和月經這兩個臨床特征，區分管腔A型、管腔B型、HER2陽性和TNBC這4種分子分型乳腺癌。Wang等［35］提取了DCE成像藥代動力學參數Ktrans、Kep和Ve的腫塊和BPE的紋理特征來區別乳腺癌分子分型，發現腫塊和BPE的紋理特征為識別惡性度更高的TNBC提供了一種無創的影像學評估手段。這些研究結果表明，MRI或其定量參數圖的影像組學特征在預測和鑒別乳腺癌分子分型中具有一定的診斷效能。

3 影像組學在乳腺癌NAC效果預測中的應用

NAC是局部晚期乳腺癌的規范療法，可以使腫瘤降期以利于手術，或使不能手術的患者獲得手術機會；若能達到病理學完全緩解（pathological complete response，pCR），則預示有較好的遠期效果；對于腫瘤較大且有保乳意愿的患者可以提高其保乳率。

NAC效果預測是影像組學近年來研究的熱點問題。Wang等［36］從對比增強能譜乳腺攝影（contrast enhancement spectral mammography，CESM）的組學特征中篩選出11個特征，結合3個臨床特征（Ki-67增殖指數、HER2狀態和BPE），對97例乳腺癌測試組和27例驗證組pCR預測的AUC分別為0.877和0.81，但該研究中沒有提及乳腺癌的分子分型。

MRI雖然在檢測NAC后殘留病灶方面要比超聲、X線檢查更加敏感，但是也存在假陽性。MRI影像組學提供的定量特征，可為pCR的預測提供客觀準確的依據。Braman等［37］從腫瘤和腫瘤周圍組織提取DCE成像圖像的紋理特征來預測pCR，發現結合腫瘤周圍組織紋理特征和受體狀態，可以很好地預測NAC后的pCR。Banerjee等［38］提取藥代動力學參量圖（Ktrans、Kep和Ve）的Reisz紋理特征對53例TNBC患者NAC療效進行預測，發現Resiz紋理特征對pCR的AUC達到0.83，優于GLCM紋理特征。近年來，有研究者使用磁共振多參數成像和影像組學特征標志物（影像組學評分，Rad-scores）來預測乳腺癌NAC效果。例如，Liu等［39］提取NAC前基線的T1WI、T2WI、DCE成像和DWI圖像的紋理特征，結果發現，多參數影像組學在ER陽性、HER2陰性和TNBC中具有較好的預測效果，AUC達到0.86。

4 影像組學在乳腺癌預后分析中的應用

前哨淋巴結活檢術（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是乳腺癌外科治療史上里程碑式的進步，可避免不必要的腋窩淋巴結清掃。評估腋窩淋巴結是否轉移有助于預后的判斷。Mao等［40］和Tan等［41］使用乳腺X線攝影組學特征和臨床病理學特征，建立影像組學模型來預測腋窩淋巴結是否轉移，結果表明，該影像組學列線圖是一種無創且穩定的預測腋窩淋巴結狀態的方法。Yang等［42］基于147例乳腺癌（訓練集110例，驗證集37例）使用乳腺X線攝影腋窩淋巴結的紋理特征和臨床病理學危險因子來預測腋窩淋巴結的轉移狀態，訓練集的AUC為0.895，驗證集的AUC為0.875。Dong等［43］研究發現，從DWI提取的紋理特征，相比從ADC提取的紋理特征，更能預測腋窩淋巴結的轉移狀態。

Ki-67增殖指數可評估細胞增殖和治療反應，與早期乳腺癌的遠期生存密切相關［44］。Tagliafico等［45］的研究結果顯示，70個浸潤性乳腺癌（其中40個低Ki-67增殖指數＜14%，30個高Ki-67增殖指數≥14%）提取的34個DBT紋理特征與Ki-67增殖指數具有高相關性（P＜0.001），其中篩選出的5個特征在區別高低Ki-67增殖指數中的AUC為0.698。Ma等［46］基于377例乳腺癌探究DCE成像的影像組學特征與Ki-67增殖指數的相關性，結果顯示，采用機器學習方法結合對比度、熵和線像度3個紋理特征，預測模型的AUC達到0.733。

Chan等［47］基于563例乳腺癌的DCE成像紋理特征建立一套乳腺癌風險預測工具，訓練數據集的AUC達到0.88，驗證數據集的AUC達到0.77。Sutton等［48］通過分析95例ER陽性乳腺癌患者的DCE成像紋理特征，發現Oncotype DX（21基因）評估與DCE成像的峰度特征及腫瘤分級具有相關性，可用于ER陽性乳腺癌患者的復發風險預測。

綜上所述，乳腺影像組學在乳腺癌的早期診斷、分子分型、風險和療效預測中顯示了巨大的潛力，盡管影像組學目前在臨床應用中存在非常大的挑戰［6，49］。隨著大數據、深度學習等AI技術的發展，乳腺病灶的智能識別、分割和分類，以及集成分析的流程進一步優化，乳腺影像組學在臨床實踐和研究中的應用將迎來更廣闊的發展前景。