18F-FDG PET影像組學在乳腺癌中的應用進展

趙宏躍，蘇葉馨，李 勇*

(1.哈爾濱醫科大學附屬第一院 核醫學科，黑龍江 哈爾濱150000；2.哈爾濱醫科大學附屬第一院 放射科)

1 背景

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，盡管隨著早期篩查方法和治療手段的進步，乳腺癌的總體生存率有所提升，但乳腺癌仍是女性與癌癥相關死亡的主要原因，約占癌癥相關死亡的15%[1]。近年來，乳腺癌的發病率也在迅速上升，占女性所有新診出癌癥的30%左右[2]。在所有的檢測方法中，穿刺活檢是乳腺癌的診斷及治療決策過程的金標準，然而乳腺癌是異質性較高的腫瘤之一，較高的腫瘤異質性導致目前的侵入性手段得到的評估結果不能很好的反應腫瘤的整體情況，而且侵入性操作存在重復性差、可導致并發癥等缺點。因此找到一種可靠的無創性方法用于彌補侵入性檢查的不足是乳腺癌研究中的熱點問題。

影像組學是一種通過數學的方法來描述X線、CT、MRI、超聲、PET等影像資料中感興趣區內像素或體素的強度和它們在感興趣區域內的位置之間的關系，從而為臨床提供客觀量化指標的新興的影像學技術[3]。一些學者認為，影像組學特征是受組織的基因型和表型影響的產物，因此能夠很好的反映腫瘤的生物特性[4]。這一技術已經在X線、超聲及MRI等常用的乳腺成像方法中應用，在乳腺癌患者管理中展現了良好的前景[4-6]。18F-FDG PET是一種分子成像技術，其傳統參數常用于腫瘤的支持診斷、預后評估及監測腫瘤對治療的反應等方面。雖然18F-FDG PET圖像的空間分辨率不高，但通過影像組學特征量化腫瘤內的攝取分布可能比傳統的參數或形態學特征更好的反應腫瘤的情況，因此18F-FDG PET影像組學在近年也開始興起。大量的研究試圖從這種分子影像學圖像中挖掘出影像組學特征，并探究這些特征參數與乳腺癌診斷、組織學類型、分子分型及分級、解剖分期、對新輔助化療的反應及預后之間的關系。本文的目的是綜述18F-FDG PET影像組學在乳腺癌中應用的最新進展，希望為以后的研究和實踐提供新的思路，并找到需要進一步研究的領域。

2 18F-FDG PET影像組學在乳腺癌中的應用

2.1 乳腺癌診斷及鑒別診斷

乳腺癌的診斷中，X線鉬靶、超聲等乳腺常用成像技術發揮著重要的作用，但常規的影像檢查手段很難對BI-RADS 3級結節完成良惡性的診斷，需要視情況隨訪觀察。這增加了患者的負擔和時間成本，更精確的腫瘤診斷是影像組學研究的方向之一。但Vogl等[7]研究發現18F-FDG PET的特征參數對乳腺病變的鑒別能力有限。他們對動態對比增強磁共振成像(DCE-MRI)、擴散加權成像和18F-FDG PET等衍生的影像組學特征分析后發現，DCE-MRI的特征參數能夠對乳腺病灶良惡性進行分類，而結合18F-FDG PET衍生的影像組學特征后沒有增加鑒別能力。目前還沒有其他相關文獻對18F-FDG PET影像組學特征對乳腺良惡性結節診斷的附加作用展開進一步討論。此外不能忽略的一點是，乳房惡性結節在診斷時多被認為是乳腺癌，而乳房淋巴瘤等其他惡性病變因其罕見性常被忽略。僅憑傳統的影像手段很難把乳腺癌和乳腺淋巴瘤等其他乳腺惡性病變區分開來，另外穿刺的樣本較小也影響了病理診斷，但區分不同乳腺惡性病變對患者的治療方式的選擇十分關鍵[1,8]，因此有必要選擇更加合適的方式來解決這些問題。最近的兩項研究中，Ou等[1,8]回顧性分析了25例乳腺癌和19例乳腺淋巴瘤患者的18F-FDG PET及CT圖像，通過統計學方法及機器學習中的線性判別分析(LDA)驗證了18F-FDG PET圖像提取影像組學特征具有鑒別兩者的能力。可是由于文獻報道數量很少，想明確18F-FDG PET影像組學在乳腺癌的診斷及鑒別診斷中的作用還需更多臨床研究的支持。

2.2 乳腺癌組織學類型

不同的組織學類型預后存在差異，區別不同的組織學類型有助于乳腺癌的分層管理。為了探究18F-FDG PET影像組學是否能夠用來區分乳腺癌不同的組織學類型，Antunovic等[10]通過分析43例乳腺癌患者的18F-FDG PET圖像的紋理特征,證實了熵、球度能夠識別浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌和其他類型。然而，一些報道卻得出了完全相反的結論，Groheux等[11-12]研究發現雖然浸潤性導管癌的18F-FDG攝取高于浸潤性小葉癌，但基于18F-FDG PET圖像提取的影像組學特征卻與組織學類型沒有相關性。隨后的研究中，Huang等[14]對18F-FDG PET及MRI衍生的影像組學特征進行無監督學習形成3個腫瘤聚簇，結果沒有證據表明腫瘤簇群和乳腺癌組織學類型之間存在關聯。但在他們的研究中，浸潤性導管癌患者比例均在90%左右，浸潤性小葉癌及其他類型納入數量較少，結論的準確性還需獨立的實驗驗證[10-12,14]。因此Moscoso等[13]選取了比例較為均衡的隊列進行了分析，在他們的研究中浸潤性導管癌占比78.0%，浸潤性小葉癌及其他類型占22.0%。另外，他們認為以往的研究的爭議是因為PET掃描儀空間分辨率對于量化代謝異質性影響很大，空間分辨率的提高可能有助于闡明PET特征與腫瘤生物學之間的關聯。Moscoso等[13]使用乳腺專用的高分辨率PET進行病灶掃描，結果表明18F-FDG PET衍生的影像組學特征不能用來區分浸潤性導管癌與浸潤性小葉癌。因此，18F-FDG PET影像組學在區分乳腺組織學類型中的效果并不理想。

2.3 乳腺癌分子分型

根據免疫組化指標的不同可以將乳腺癌分成不同的分子亞型，這導致治療方式及預后的差異。大量的研究對18F-FDG PET衍生的影像組學特征與乳腺癌免疫組化指標之間的相關性展開了討論，盡管結果并不一致，但大部分實驗表明這些特征參數和乳腺癌分子表達存在聯系，這也為利用特征參數無創區分乳腺癌分子亞型提供了依據[2,9-11,13,15-19]。一項對72名無遠處轉移的局部/局部晚期乳腺癌患者的18F-FDG PET圖像的紋理參數分析的研究中，發現雖然在所有的免疫組化指標中只有雌激素受體(ER)的表達情況與特征參數有關，但管腔A型患者組的特征參數(GLRLM_RLNU和GLZLM_GLNU)顯著高于三陰性組(P=0.020和0.041)[15]。另外，Molina-García等[20]的研究證明了代表高異質性的特征參數與侵略型的分型相關。Soussan等[18]認為原發病灶的最大標準化攝取值(SUVmax)與影像組學特征結合(AUC為0.83)相比于單獨應用SUVmax(AUC為0.77)能更好的區分三陰型乳腺癌和非三陰型乳腺癌。為了排除空間分辨率對特征參數的影響并且提高模型的性能，Aide等[21]使用乳腺專用高分辨率PET及隨機森林(RF)機器學習模型對特征參數與乳腺癌分子分型的相關性進行了驗證，他們發現模型在識別乳腺癌管腔型和非管腔型的準確率達85.7%，敏感性為94.3%，特異性為42.9%，陽性預測值為89.2%，陰性預測值為60.0%。所有的報道中僅Groheux等[11]的結果認為PET衍生的影像組學特征在鑒別乳腺癌分子亞型中的作用有限。從目前來看，18F-FDG PET影像組學為無創識別乳腺癌分子分類提供了可能。

2.4 乳腺癌分級

乳腺癌分級的高低反應病灶的惡性程度，為評估預后提供了客觀指標。然而一部分學者認為18F-FDG PET衍生的影像組學特征與乳腺癌分級之間不具有相關性，Lemarignier等[9]在對171例無遠處轉移的Ⅱ期或Ⅲ期ER陽性乳腺癌患者的18F-FDG PET圖像進行影像組學特征分析時，發現影像組學特征無法預測乳腺癌的分級。值得注意的是，在Lemarignier等的研究中有77名患者的腫瘤體積低于10 cm3，而當腫瘤體積低于45 cm3時提取的特征準確性也會下降[13,21]。另外兩項研究的結果也顯示影像組學特征在識別乳腺癌分級時的作用不大，但這兩項研究中僅選取了部分魯棒性較好的特征參數進行研究，這也使得結果缺乏一定的說服力[11-12]。不同的是，Acar等[15]排除了較小的病灶，對較大的76個乳腺病灶進行PET圖像的紋理分析，發現3級病灶中代表異質性的特征參數(GLRLM_LRHGE和GLZLM_SZE)的水平高于2級和1級患者，而1級病灶中代表均勻性的特征參數(偏度和峰度)低于2級和3級患者，他們認為可以利用GLRLM_LRHGE、GLZLM_SZE、偏度和峰度等特征參數區分乳腺癌的不同分級。因此，18F-FDG PET影像組學在預測乳腺癌分級上是一項具有潛力的技術。

2.5 乳腺癌分期

TNM分期是影響乳腺癌治療決策及預后情況的重要因素，常規的成像手段在診斷T分期時效果顯著，但有時很難對乳腺癌病灶是否存在淋巴結轉移進行準確的評估，需要一種精確的方法來評估N分期從而避免有創操作。然而，既往研究認為基于原發病灶的18F-FDG PET的紋理特征只與腫瘤T分期存在相關性，不能用來預測N分期的情況[11-13]。隨后的報道也都證明了上述觀點。Li等[19]先通過無監督學習對特征參數進行了篩選，隨后通過RF構建分期預測模型，結果顯示18F-FDG PET的紋理特征(GLRLM_RV_HLH_PT)與T分期存在顯著負相關，無法使用紋理特征評估乳腺癌的N分期，同時也無法預測腫瘤的總體分期情況。此外，Chang等[2]通過統計學的研究方法得出了與Li等一致的結論。他們觀察到原發病灶及淋巴結的SUVmax、全身代謝腫瘤體積(MTVwb)、全身病灶總糖酵解量(TLGwb)可以用來預測乳腺癌T分期、N分期及總體分期，但紋理參數只與T分期存在相關性。有趣的是，2018年的一篇報道使用無監督聚類的方法研究了影像組學特征與乳腺癌分期的相關性，報道中指出原發腫瘤分期(T分期)和淋巴結分期(N分期)與特征參數的相關性均沒有達到統計學意義(P>0.05)，但無監督學習形成的腫瘤聚類能夠預測乳腺癌的總體分期(P=0.037)[14]。目前，產生不同結果的原因還需進一步闡述。

2.6 預測乳腺癌新輔助化療療效

新輔助化療(NAC)能夠降低乳腺癌的分期增加患者手術機會，是局部晚期乳腺癌患者的術前標準治療方案[17]。NAC后的病理完全緩解(pCR)表明預后較好，然而，pCR只能在NAC開始后才能通過手術評估。如果能夠在治療前預測pCR可以避免不必要的化療。Lee等[22]對435例乳腺癌患者的基線18F-FDG PET圖像進行紋理分析。他們的結果顯示：盡管單獨使用紋理參數在預測pCR中效果不佳，但結合臨床病理因素和紋理參數的預測模型比僅使用臨床病理因素的預測模型具有更高的預測pCR的能力。另一項對163例乳腺癌患者的研究中，Li等人篩選出18F-FDG PET的影像組學特征，并與患者年齡建立了RF機器學習模型預測pCR，在訓練組的準確性為85.7%，獨立驗證組的準確性為80.0%[19]。Cheng等[23]驗證了特征參數的動態變化對于預測pCR的作用，他們對61例乳腺癌患者基線18F-FDG PET和NAC第二療程后的PET圖像進行分析，發現代謝參數(SUVmax)和放射組學特征(熵、粗糙度和偏度)前后兩次的變化百分比能夠預測pCR。其他的實驗同樣證明了18F-FDG PET衍生的影像組學特征能夠預測乳腺癌患者NAC后是否發生pCR[10,17,20,24]。但仍有一些學者持反對意見，如Antunovic等[25]及Lemarignier等[9]認為18F-FDG PET衍生的影像組學特征在預測pCR中的作用不大。綜上來看，對18F-FDG PET影像組學的深入研究有利于乳腺癌精準治療的實現。

2.7 預測乳腺癌預后

乳腺癌是異質性較大的腫瘤類型之一，預后差異巨大[15]。在治療之前評估預后，可以避免無效治療，并確定替代治療策略。紋理參數通過量化腫瘤的異質性反應腫瘤的侵襲能力，能夠為腫瘤管理提供額外的信息，因此可能具有比傳統上反應預后的臨床指標更強的預測預后的能力[18]。Ha等[17]提取了73例局部晚期乳腺癌患者的18F-FDG PET圖像的影像組學特征，采用無監督學習產生了3個與乳腺癌無病生存期(DFS)相關的腫瘤聚簇用來確定復發風險較高的患者。另一項研究中采用統計學的方法建立的模型不僅證實了18F-FDG PET的紋理參數(HGRE)能夠預測局部晚期乳腺癌患者的DFS，而且還發現紋理參數(SRHGE)與乳腺癌的總生存期(OS)相關[20]。除此之外，Yoon等[24]的研究中證明18F-FDG PET的紋理參數(HIZE)可以幫助預測乳腺癌無進展生存期(PFS)(P=0.027)。Huang等[14]基于MRI及18F-FDG PET圖像的影像組學特征構建了3個與乳腺癌無復發生存期(RFS)相關的腫瘤聚簇。同時，也有報道指出，18F-FDG PET圖像的影像組學特征無法幫助預測乳腺癌的預后情況，他們的研究顯示18F-FDG PET衍生的影像組學特征與乳腺癌的OS、PFS及無事件生存期(EFS)沒有相關性[2,12]。目前的預后研究中采用的臨床終點及研究方法并不相同，很難將這些結果分類比較，但可以看出18F-FDG PET影像組學在預測乳腺癌預后中十分具有潛力，今后使用統一的觀察終點將有助于評估特征參數對于預測乳腺癌預后的價值。

3 18F-FDG PET影像組學的問題與展望

18F-FDG PET影像組學在乳腺癌應用的研究結果還存在一些爭議，這可能與PET放射組學研究沒有建立標準的研究過程有關。以下總結了目前18F-FDG PET影像組學在乳腺癌研究過程中的問題。(1)實驗設計：以往的實驗大多數為回顧性研究，回顧性研究固有的缺陷包括患者選擇偏倚、終點時間和評估不規范以及隨訪不足，一些前瞻性研究已經開展[9,20-21]。(2)圖像采集：影像組學特征值對重建算法、迭代或子集數、每張床位掃描持續時間、重建后過濾器和體素大小都很敏感[21,27-28]。這很大程度上限制了多中心研究的展開和實驗研究的可重復性，值得注意的是，Orlhac等[28]的研究表明，借鑒基因組學研究的ComBat法可以很大程度上消除因這些PET采集協議不同造成的多中心效應。另外，給藥劑量、給藥后等待時間是否會影響紋理特征還沒有相關文獻進行闡述。(3)腫瘤分割及紋理特征提取：在一些研究中強調感興趣區的分割方法、強度離散參數、強度重采樣參數、特征計算方法等問題的變化也都將對紋理特征產生影響[21,26-27]。在今后的研究中，通過更多可靠的實驗建立標準的紋理提取方案，有利于影像組學的進一步發展。(4)建立分類及預測模型：在少數病人中計算大量影像特征的影像組學研究，特別是很多研究利用機器學習建立模型時[1,10,14,17,19,21]，很容易導致模型過擬合的問題，既往基于少樣本量建立的模型還應通過獨立且更多的病例來驗證，穩定的模型可以推動影像組學的臨床實際應用。(5)其他潛在影響因素：Boughdad等[29]證明了年齡對乳腺和乳腺腫瘤區域的影響，是否還存在其他潛在的影響因素在以后的研究中也值得關注。

18F-FDG PET影像組學在乳腺癌診療領域的研究正在廣泛的開展。一個標準的研究過程的建立以及針對大量樣本資料的研究將有望為乳腺癌臨床實踐引入客觀定量的指標，推動乳腺癌個體化精準治療的實現。