Periostin與心肌梗死后心肌重塑的研究進展

林 鑫，王 康，智麗霞，殷利茜，楊慧宇

心肌梗死(myocardial infarction，MI)是一種嚴重的心血管疾病，是諸多不利因素相互作用的結果[1]。梗死后的心肌可因重塑導致心血管疾病病人逐步進展成心力衰竭，甚至癌癥，影響病人的生活質量。如何延緩心肌梗死后因心肌重塑造成疾病的進展和改善病人生活質量十分重要。Periostin是一種細胞外基質蛋白，在骨組織、腫瘤組織、呼吸循環系統、心血管系統中均發揮不同功能[2]。Periostin在心肌梗死、心肌重塑等心血管疾病中具有重要作用，是心血管疾病的潛在治療靶點。

1 Periostin的介紹

Periostin又稱成骨細胞特異性因子2，是由Postn基因編碼，轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)誘導的細胞外基質蛋白，包括4個重復的簇狀結構域、1個選擇性剪接的羧基尾、1個富含氨基末端半胱氨酸的區域以及1個假定的信號序列，隸屬于成束蛋白家族，具有分泌功能[3-5]。Periostin最初被認為僅在骨組織中特異性表達[4]，隨著研究的進展，檢測到Periostin在癌細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞、心肌細胞、巨噬細胞等中有不同程度的表達[3]，肯定了Periostin在骨組織和牙組織的發育和損傷、腫瘤細胞增殖和浸潤、腫瘤血管形成、組織器官纖維化、皮膚軟組織損傷及修復、炎癥反應、組織纖維化、心臟瓣膜發育、動脈粥樣硬化等生理、病理過程中的作用[2，6-8]。多種常見的上游因子[如血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)、TGF-β、白介素(interleukin，IL)-1β、IL-18]通過調控Periostin的表達促進心血管疾病的進展[5-6，8]。

2 Periostin與心肌梗死

心肌梗死作為嚴重的心血管事件，在我國的發病率逐年上升。Moran等[9]預測2010年—2030年心血管事件每年增加50%。心肌梗死每年剝奪大量病人的生命。隨著醫療技術的發展和對疾病的深入認識，心血管事件的病死率有所下降，但梗死后可因心肌重塑不可避免地促進心血管疾病進展[10-11]，進而影響病人的生活質量甚至威脅病人生命。

Periostin在心肌梗死后疾病進展中的效應存在爭議。部分學者認為Periostin在心肌梗死后通過促進心肌再生改善心功能。Kühn等[12]認為Periostin誘導分化的心肌細胞重新進入細胞周期，改善心肌梗死后的心功能，減少心肌纖維化和肥厚，促進心臟修復。Cheng等[13]研究發現，急性心肌梗死發生后(1.3±1.2)d血清Periostin水平低于冠心病病人和健康受試者，但急性心肌梗死病人出院前較低的Periostin水平提示心肌梗死3個月后較好的左心功能。Devrim等[14]觀察到實驗性心肌損傷大鼠腹腔注射Periostin后在心肌恢復期第7天和第28天心肌肌鈣蛋白和肌酸激酶等心臟參數指標降低，認為Periostin有提高心肌梗死后心肌恢復率的作用。

現普遍認為高表達的Periostin對于急性心肌梗死后疾病的遠期預后是不利的。Ling等[15]對50例行經皮冠狀動脈介入術(PCI)的急性ST段抬高型心肌梗死病人進行了6個月的隨訪研究，發現病人Periostin水平與左室射血分數、左心房內徑呈負相關，與Killip分級呈正相關，6個月隨訪提示Periostin水平越高的病人心血管事件越多，近期預后越差。Lorts等[16]的研究反駁了Kühn的觀點，該研究從Periostin基因敲除小鼠、腺病毒及重組蛋白刺激心肌細胞等多角度否認了Periostin對心臟大小或心肌細胞數量的影響。

巨噬細胞貫穿于心肌梗死全程，有不同的表型，M2亞型是其抗炎表型，Periostin可介導M2巨噬細胞極化發生[17-18]。Liao等[18]發現高表達的Periostin可以促進M2亞型巨噬細胞的極化，用中性抗體抑制或中和Periostin降低病變部位M2巨噬細胞的百分比，阻礙心肌功能和心肌梗死后的傷口愈合。對于人體組織而言，傷口愈合大多經歷了炎癥、增殖和重塑3個階段[19]。心肌梗死早期是由免疫細胞浸潤引起了心肌的無菌性炎癥[11]。早期炎癥反應可以清除受損細胞和細胞外基質組織。梗死心肌愈合的增殖和重塑階段免疫細胞則以傳遞修復信號為主[20]。鑒于不同亞型巨噬細胞為主的免疫細胞在心肌梗死后不同階段發揮的效應不一，以及Mouton等[17]通過流式細胞術發現心肌梗死后第1周內巨噬細胞能表達不同的表達譜和不同的生物學效應。推測Periostin可能受巨噬細胞在各階段表達不同的基因表達譜，極化狀態不一而在心肌梗死后不同時期發揮不同甚至相反的作用。總體而言，高表達的Periostin對于心肌梗死病人的遠期預后是不利的。

3 Periostin與心肌梗死后心肌重塑

損傷的心肌經歷了無菌性炎癥后，還需至少經歷增殖和重塑兩個階段[19]。增殖和重塑階段有成纖維細胞增殖、瘢痕形成和新生血管生成[11，19]。在重塑過程中，梗死區和非梗死區均有膠原沉積、心肌纖維化、瘢痕形成和心肌細胞肥大[11]。不良的心肌重塑則會導致心功能的急劇惡化和心臟破裂[20-21]。在心肌梗死早期，心肌正常的細胞外基質排列減少[22]，Periostin可通過促進細胞的肥大和早期的纖維化避免心臟破裂，而缺乏Periostin基因的小鼠則表現為心肌梗死后前10 d高概率的心臟破裂[21]。然而，纖維化是諸多疾病的終末期，長期的纖維化最終導致器官衰竭，增加了病人的死亡率[23]。Periostin對于心肌纖維化的影響是長期的，將重組Periostin多肽送入心肌梗死豬心包腔的控釋系統中發現，盡管能改善實驗動物的射血分數和減少心肌梗死面積，但卻增加了心肌梗死邊緣區域的心肌纖維化[24]。Kaur等[25]研究發現通過消融降低心肌梗死后成纖維細胞Periostin的表達能在不影響瘢痕穩定性的條件下減少心肌纖維化，改善心功能。上述結果提示Periostin在心肌梗死后的增殖和修復階段可能發揮相反的效應，推測在適宜時間段促進Periostin的表達能夠通過心肌肥大避免心臟破裂，而之后抑制Periostin的表達能夠在心臟瘢痕不被破壞的情況下減輕心肌尤其是梗死邊緣區心肌纖維化。

諸多化學、物理信號參與了心肌成纖維細胞表型的調控[19]。Ang Ⅱ是小鼠和人類所共有的最豐富的上游調節因子和途徑[26]。Ang Ⅱ是Periostin的上游因子，同時也可通過TGF-β的表達調控Periostin進而干擾心肌纖維化的發展，阻斷Ang Ⅱ的下游靶基因從而改善心肌重塑[5]。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是針對腎素-血管緊張素Ⅱ系統(renin-angiotensin system，RAS)尤其是Ang Ⅱ的拮抗劑，能夠通過減輕心肌纖維化改善心肌重構[6，27]。Li等[6]研究發現，Ang Ⅱ可通過RAS/p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)/環磷酸腺苷(cAMP)反應元件結合蛋白(CREB)和細胞外調節蛋白激酶(ERK1/2)/轉化生長因子β1(TGF-β1)通路誘導Periostin的表達。Wang等[27]觀察到奧美沙坦可以下調小鼠Periostin的表達，縮小心肌纖維化面積。奧美沙坦甚至可以阻斷急性心肌梗死后Periostin上調，Periostin是奧美沙坦的靶基因[26]。鑒于AngⅡ在心肌重構及其他常見心血管疾病中的重要性，Periostin是針對RAS有意義的治療靶點之一，阻斷Periostin表達的潛在治療價值可能不僅局限于改善心肌重塑。

4 Periostin與心力衰竭

心力衰竭是心肌梗死的終末階段，病死率高，且明顯降低了病人的生存質量。Periostin在心力衰竭階段仍能發揮作用。Periostin具有單核苷酸多態性，Wang等[28]比較了464例病人和640名正常對照者的Periostin基因分型，證實Periostin基因的rs3829365是心力衰竭的獨立危險因素，可能有助于確定心力衰竭的易感性和嚴重程度。Koentges等[26]通過對C57BL/6J小鼠和人類衰竭心臟的轉錄圖譜進行重疊和生物信息學分析，肯定了Periostin是易感性增加的原因，此外，Ang Ⅱ是上游調節因子[29]，Periostin則是Ang Ⅱ的重要下游靶點。因此，推斷Periostin是治療心力衰竭的潛在靶點。

心室功能是臨床常用的判斷心力衰竭病人病情和預后的指標，心肌幾何學關聯的變化是幾乎所有心力衰竭的共同特征[21]。臨床研究發現Periostin與左心功能密切相關，Cheng等[13]對心肌梗死及冠心病病人的隨訪發現，出院前Periostin水平與左室射血分數、左室舒張末內徑、左室收縮末內徑呈負相關。Ling等[15]對心肌梗死病人6個月的隨訪也證實了血清中高表達的Periostin提示病人左心功能差且近期預后不佳。右心室功能衰竭在心力衰竭晚期也同樣重要，肺動脈高壓可導致右室功能惡化甚至產生致死性右心衰竭[30]。在肺動脈高壓病人肺組織中Periostin表達較健康人明顯增高[31]，Periostin通過ERK1/2、氨基末端激酶(JNK)和核轉錄因子-κB(NF-κB)信號通路促進右心室衰竭大鼠一氧化氮合酶的表達，并生成一氧化氮(NO)，介導右心室衰竭的發展[30]。盡管關于典型的心肌梗死后心力衰竭病人右心室功能與Periostin的研究較少，但肺動脈高壓病人也可發生心血管事件并發展成為心力衰竭，關于右心室功能與Periostin的詳細關系有待于進一步探討。

5 Periostin與心肌梗死高危因素的關系

心肌梗死是諸多不良因素長期作用的結果[1]，Moran等[9]預測血壓、總膽固醇、糖尿病和吸煙的趨勢將使每年心血管疾病事件增加23%，有效地控制這些不良因素能降低人群中心血管疾病的流行率[1，9]，進而降低心肌梗死等不良心血管事件的發生率。然而，我國大多心血管疾病病人仍然未能做到嚴格控制好這些不良因素，這是導致其反復住院的主要原因之一。

高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖是公認的心血管疾病的常見危險因素[1]，大量研究肯定了Periostin對這些危險因素的影響。高血壓是諸多疾病的危險因素，高血壓導致的左室高壓力負荷可引起心肌肥厚，同時可增加心肌膠原的沉積促進心肌纖維化的進展[32]。持續的心肌肥厚和心肌纖維化最終發展為心肌梗死。此外，高血壓還可通過內皮功能障礙、炎癥等促進心血管疾病的進展[33]。高血壓大鼠心臟模型證實Periostin較正常鼠表達上調，抑制氧化應激可降低高血壓大鼠心臟Periostin水平[33]，在原發性高血壓病人中發現血清Periostin水平與高血壓分級呈正相關[34]。糖尿病是心血管疾病高度流行和強有力的獨立危險因素[35]，Luo等[36]研究發現，Periostin與空腹血糖、空腹胰島素、口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)后2 h血糖和胰島素、胰島素抵抗模型評估、糖化血紅蛋白水平呈正相關，急性心力衰竭合并糖尿病病人血清Periostin水平明顯高于未合并糖尿病病人[37]。對于糖尿病病人而言，嚴格控制血糖仍然不夠，及時發現和治療糖尿病的并發癥尤為重要。心肌纖維化是糖尿病的并發癥之一，糖尿病病人心臟重構、炎癥和纖維化密切相關，高糖可激活蛋白激酶C(PKC)/活性氧(ROS)/JNK通路促進心肌成纖維細胞Periostin的表達，促進心肌纖維化的進展[38]。糖尿病腎病是糖尿病常見且嚴重的并發癥，進行性纖維化與糖尿病腎病有關，Periostin的積聚增加了腎臟纖維化，DNA適配子抑制Periostin可降低糖尿病小鼠血尿素氮水平和改善腎臟纖維化程度[39]。Periostin可作為糖尿病腎病可靠的生物標志物，糖尿病病人在出現明顯蛋白尿之前，便可檢測到尿Periostin水平升高，并與糖尿病腎病分期有關[40]。血脂代謝異常與Periostin的研究并不多，Luo等[36]發現Periostin水平與三酰甘油、總膽固醇呈正相關，其中三酰甘油是Periostin的獨立危險因素。阿托伐他汀是臨床常用的調脂藥物，Li等[41]發現通過抑制TGF-β可呈濃度梯度性降低大鼠平滑肌細胞Periostin的表達。Lu等[42]敲除Periostin基因可降低肥胖小鼠的三酰甘油水平。Graja等[43]敲除雄性小鼠Periostin基因可降低血清游離脂肪酸和三酰甘油水平。但值得注意的是，在Periostin基因敲除雌性小鼠中卻沒有觀察到這種變化。因此，有關Periostin與血脂代謝的關系仍需深入研究。肥胖病人心血管風險可因合并糖尿病而增加，適當減輕體重對降低心血管風險因素有益。SST結合cDNA微陣列技術提示肥胖病人Periostin的高表達，且內臟組織Periostin mRNA的表達比皮下組織更高[44]。肥胖通常用體質指數(BMI)來衡量，僅BMI評估肥胖相關代謝疾病的風險仍不夠，腰圍也是一個重要的參考指標。因此，Bolton等[44]提出血清Periostin水平與腰圍而不是BMI呈正相關。

6 Periostin與心肌梗死后癌癥風險

病人和腫瘤病人有著相似的危險因素[45]，導致二者之間的關聯未受重視。病人的死亡原因不全是心臟本身的病變，流行病學研究表明病人患癌的風險率增高[46]。PREVEND隊列研究顯示，8 319名受試的社區中年人群中，平均11.5年的隨訪后1 132名受試者(13.1%)被診斷為癌癥，其中132名(11.7%)被診斷為結直腸癌。這項研究中受試者在55歲前病人患癌風險高(風險比2.43)，但在55歲后卻沒有差異[45]。Avraham等[46]對80 723例病人心動圖數據的研究和平均5.4年的隨訪，統計到共新發8 277例非血液病癌癥，調整危險因素、藥物治療等變量后，發現中重度動脈粥樣硬化與無動脈粥樣硬化病人相比，更容易發生非血液學癌癥。并提出40～60歲動脈粥樣硬化是非血液病腫瘤的高風險因素。

Avraham等[46]的動物研究提示Periostin可能在心肌重構后促進腫瘤生長和轉移中發揮作用。橫斷主動脈縮窄術(TAC)處理，壓力超負荷誘發小鼠心肌肥大的實驗模型中發現術后30 d后的小鼠腫瘤大于術后10 d，與對照小鼠相比原發腫瘤體積更大，增殖率更高，轉移灶更多。TAC處理后的小鼠血清Periostin水平增高，在體外可促進癌細胞的增殖，去除這些小鼠血清Periostin則抑制了癌細胞的增殖。盡管Periostin在心肌梗死后心肌重塑促進腫瘤風險中的作用機制還不清楚，但這些研究提示Periostin可能是降低心肌梗死后心肌重塑病人非心臟病死亡率的潛在治療靶點。

7 小結與展望

心肌梗死病人可因心肌重塑加速了癌癥的進展，是這類病人不可忽視的死亡原因。Periostin在心肌梗死后心肌重塑過程中發揮著重要作用，有望成為未來心肌梗死病人治療的潛在靶點，對Periostin的深入研究具有重要意義。