冠狀動脈微血管疾病的研究進展

湯月霞，伍 鋒

心絞痛是一種常見癥狀，系冠狀動脈狹窄導致心肌氧供需失衡所致，全球約有1.12億人受到影響[1]，但冠狀動脈造影檢查發(fā)現(xiàn)約50%的病人并沒有阻塞性冠狀動脈病變，且女性比例大于男性，臨床上將這種有心肌缺血證據(jù)但無心外膜冠狀動脈嚴重狹窄的情況定義為伴非阻塞性冠狀動脈的心肌缺血(ischaemia with non-obstructive coronary arteries，INOCA)[2-3]。這類病人往往存在冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)，預后不良[4]。小樣本研究發(fā)現(xiàn)，針對血管內(nèi)皮、微血管和/或動脈粥樣硬化機制的強化藥物治療能夠改善癥狀、冠狀動脈缺血和冠狀血管功能[5]，但是缺乏大規(guī)模臨床試驗的循證證據(jù)。本研究對目前有關(guān)CMD的治療及相關(guān)證據(jù)進行總結(jié)。

1 CMD的病理生理

冠狀動脈包括心外膜下冠狀動脈、前小動脈和小動脈3個節(jié)段，其中前小動脈和小動脈構(gòu)成了冠狀動脈微血管，其功能是通過血管舒縮穩(wěn)定冠狀小動脈的壓力，并根據(jù)心肌代謝的需求調(diào)節(jié)血管張力和血流量。由于血管直徑<0.5 mm，目前尚無影像學技術(shù)能夠?qū)w內(nèi)冠狀動脈微血管進行解剖顯像，其評估主要依賴于冠狀動脈血流儲備(CFR)和微血管阻力指數(shù)(IMR)等反映其功能狀態(tài)的參數(shù)。

CMD包括冠狀動脈微血管結(jié)構(gòu)異常和功能異常。結(jié)構(gòu)異常見于肥厚型心肌病和高血壓病所致的血管負性重塑，表現(xiàn)為平滑肌細胞肥厚和膠原沉積所致的室壁間小動脈中膜肥厚，常伴有內(nèi)膜增厚，進而導致小動脈管腔面積縮小。功能異常包括內(nèi)皮細胞依賴性和內(nèi)皮細胞非依賴性血管舒張異常，內(nèi)皮細胞依賴性血管舒張異常與糖尿病、肥胖、吸煙、脂代謝異常等心血管疾病危險因素導致的一氧化氮(NO)產(chǎn)生和釋放異常相關(guān)，內(nèi)皮細胞非依賴性血管舒張異常的主要機制則是血管活性物質(zhì)產(chǎn)生的血管舒張異常。另外，斑塊碎片和微栓子所致的微血管栓塞、各種原因?qū)е碌淖笮氖沂鎻垑荷咭约肮跔顒用}舒張壓降低等也可導致CMD。

2 CMD的治療

針對發(fā)病機制，CMD的治療包括抗動脈粥樣硬化治療、改善心肌缺血的抗心絞痛治療及其他治療。

2.1 抗動脈粥樣硬化治療 傳統(tǒng)動脈粥樣硬化危險因素(如高血壓、血脂異常、吸煙和糖尿病等)都可能導致冠狀動脈微血管病變和舒縮功能異常。他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)和低劑量阿司匹林作為抗動脈粥樣硬化藥物，具有抗氧化應激、抗炎、改善血管內(nèi)皮和微血管功能以及平衡交感神經(jīng)失調(diào)等作用[6-9]，對可能與CMD相關(guān)的許多機制均有有益影響。一些小規(guī)模試驗提示，這些藥物可以改善心絞痛、負荷試驗結(jié)果、心肌灌注、冠狀動脈內(nèi)皮功能和微血管功能。

他汀類藥物作為經(jīng)典的抗動脈粥樣硬化藥物，可以減少富含脂質(zhì)的斑塊核心、炎癥、巨噬細胞和泡沫細胞的形成，促進纖維帽增厚，穩(wěn)定斑塊，降低血小板活性[10]，藥物聯(lián)合應用可能增加獲益[7]。

ACEI能夠提高CFR，改善冠狀動脈微血管功能。一項包括ACEI的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性藥物的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，喹那普利可明顯改善CFR<3.0女性INOCA病人的CFR。另一項關(guān)于ACEI治療CMD的隨機對照試驗中，使用冠狀動脈內(nèi)多普勒測量冠狀動脈血流，證實了依那普利治療可獲益[8]。ACEI用于糖尿病和高血壓病人也顯示CFR提高，正電子發(fā)射層析成像顯示冠狀動脈微血管功能得到改善[11-13]。幾項小樣本非隨機研究采用不同方法評估冠狀動脈微血管功能，進一步證實了ACEI能夠改善冠狀動脈微血管功能[14-17]。ACEI治療和CFR明顯增加均有助于減輕心絞痛。ACEI對冠狀動脈微血管功能的影響是否為血壓降低的間接獲益尚不確定，但考慮到血管緊張素Ⅱ在血管功能中的關(guān)鍵作用，它可能不是唯一的獲益機制。另有證據(jù)表明，ACEI與內(nèi)皮功能標志物和一些循環(huán)生物標志物的改善有關(guān)[18-22]。

血栓素A2合酶 (TXAS)/血栓素A2(TXA2)/血栓素前列環(huán)素(TP)受體的激活可導致動脈收縮、血小板聚集和血管損傷，TXA2抑制劑阿司匹林可抑制內(nèi)皮細胞血小板黏附，減少富血小板微栓子和相關(guān)的下游事件。因此，抑制TXAS/TXA2/TP信號可以保護微循環(huán)免受損傷。

2.2 抗心絞痛治療

2.2.1 傳統(tǒng)抗心絞痛藥物 包括鈣離子拮抗劑、硝酸鹽制劑和β受體阻滯劑。關(guān)于硝酸鹽的長期對照研究未見報道，β受體阻滯劑只對部分交感興奮性增強的病人有效[19]。一種高度選擇性β1受體阻滯劑奈比洛爾可通過生成一氧化氮(NO)發(fā)揮血管舒張作用，對改善心絞痛和運動耐力有效，正被用于女性CMD的治療[23]。鈣離子拮抗劑廣泛應用于血管痙攣性心絞痛[22]，在CMD病人中，鈣離子拮抗劑被用于改善冠狀動脈微循環(huán)血管擴張能力和降低心臟后負荷，但是相關(guān)試驗顯示了不同的結(jié)果[18-21]，冠狀動脈內(nèi)注射地爾硫卓并不能改善微血管心絞痛(MVA)病人的CFR[18]，氨氯地平治療INOCA病人的心絞痛沒有明顯改善[21]，維拉帕米未能減少缺血性ST段改變的自發(fā)性發(fā)作[19]，但維拉帕米或硝苯地平可以改善血管擴張劑儲備異常病人的癥狀，減少硝酸鹽的使用，并改善運動耐量[20]。

2.2.2 用于CMD的其他抗心絞痛藥物 尼可地爾是三磷酸腺苷(ATP)敏感性鉀通道開放劑，可有效擴張心外膜下冠狀動脈和冠狀小動脈，隨機和安慰劑對照的臨床試驗顯示，尼可地爾可以改善冠狀動脈血流(CBF)、心絞痛癥狀和心電圖運動試驗結(jié)果，應作為冠狀動脈微血管心絞痛的首選推薦藥物[24]，但對于病人長期預后的影響尚不明了。

雷諾嗪可抑制晚期鈉通道，減少心肌細胞內(nèi)鈣含量，促進心室舒張，從而改善微血管功能[25]，發(fā)揮抗心絞痛作用，但用于CMD治療的結(jié)果是矛盾的。一項初步研究顯示，雷諾嗪可以改善女性INOCA病人癥狀，提高CFR降低病人的CFR[26]。另一項類似規(guī)模的研究則顯示，病人部分癥狀改善，但對CFR沒有影響[27]。而一項雷諾嗪與安慰劑的大型隨機交叉試驗則發(fā)現(xiàn)，兩組在癥狀或心臟磁共振成像顯示的心肌灌注儲備方面沒有差異[28]。

選擇性內(nèi)向離子電流(If)通道阻斷劑伊伐布雷定是一種特異性的心動過緩藥物，通過抑制If電流選擇性地降低竇房結(jié)活動[29]。伊伐布雷定用于缺血性心臟病的獲益包括：改善運動耐量，延長誘發(fā)缺血的運動時間，降低穩(wěn)定型心絞痛病人的心絞痛嚴重程度，減少心絞痛頻率[29-30]。關(guān)于伊伐布雷定抗心絞痛的機制尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定改善了微血管心絞痛病人的心絞痛，但沒有改變冠狀動脈微血管功能，提示癥狀的改善可能與降低心率有關(guān)[27]，而其他研究則發(fā)現(xiàn)，在固有心率和起搏心率與治療前相同的情況下，伊伐布雷定可以改善穩(wěn)定性冠心病病人非阻塞CFR[31]，校正心率后這些效果仍然存在，表明微血管功能得到改善[32]。

曲美他嗪通過激活丙酮酸脫氫酶或抑制肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)運酶-1，使心肌細胞的氧化底物從脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟牵岣咝募〖毎谌毖鯒l件下產(chǎn)生能量的效率，發(fā)揮抗心絞痛作用。在12例穩(wěn)定型心絞痛病人的雙盲隨機試驗中，曲美他嗪單藥治療以及與其他抗心絞痛藥物聯(lián)合治療，均可改善心絞痛發(fā)作時間[33]。與傳統(tǒng)治療相比，曲美他嗪可改善INOCA病人的心絞痛和負荷試驗結(jié)果，此外，在無癥狀缺血、硝酸鹽消耗、功能分級、心肌灌注和內(nèi)皮功能方面也有改善，這些獲益可能與內(nèi)皮素-1(ET-1)減少和抗氧化狀態(tài)增加有關(guān)[34]。

還有其他一些抗心絞痛治療包括運動訓練[35]、增強體外反搏[36]、三環(huán)類藥物等，也顯示對心絞痛有改善作用。在一項隨機安慰劑對照試驗中，丙咪嗪改善了INOCA病人的心絞痛，但生活質(zhì)量沒有得到改善[37]，具體機制需要進一步的研究。

2.3 其他治療

2.3.1 磷酸二酯酶(PDE)抑制劑 抑制磷酸二酯酶可增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷，具有抗血小板、抗炎和血管舒張作用，對糖尿病的腎和視網(wǎng)膜微血管并發(fā)癥有益[38]。PDE-3抑制劑西洛他唑可明顯增加CFR、冠狀動脈容量流量和直徑[39]。在一項前瞻性、多中心的研究中，對鈣拮抗劑和硝酸鹽耐藥的自發(fā)性或麥角新堿引起的血管痙攣性心絞痛病人，加用西洛他唑似乎有效[40]。另一項氨氯地平難治性血管痙攣性心絞痛的多中心隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，西洛他唑可減少心絞痛發(fā)作頻率，降低心絞痛發(fā)作強度，且無嚴重不良反應[41]。PDE-5抑制劑西地那非能夠改善犬模型運動中缺血心肌的血流灌注[42]。對于冠心病病人，西地那非可擴張冠狀動脈、改善內(nèi)皮依賴性血管擴張[43]。使用開放、重復的測量設(shè)計，西地那非可明顯改善女性INOCA病人的CFR，觀察到的改善效果集中在CFR<2.5(即CMD)的女性。這些初步發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，支持對這類藥物進行更大規(guī)模的、隨機、雙盲試驗。

2.3.2 Rho激酶抑制劑 Rho激酶在冠狀動脈血管舒縮異常及血管痙攣性心絞痛的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用，其在循環(huán)中性粒細胞中的活性是診斷、活性評估和遠期預后的生物標志物[44]。Rho激酶途徑已被證明與血管內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌過度收縮、血管痙攣以及血管外膜炎性細胞聚積密切相關(guān)，參與非阻塞性冠心病病人的發(fā)病機制[45]。非特異性的Rho激酶抑制劑法舒地爾，對預防乙酰膽堿引起的冠狀動脈痙攣和由此引起的心肌缺血非常有效[46]。冠狀動脈內(nèi)應用法舒地爾不僅對心外膜冠狀動脈痙攣有效，對約2/3的微血管心絞痛病人也有效[47]。

2.3.3 內(nèi)皮素受體拮抗劑 ET-1可導致冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙[48]，對心肌灌注的抑制作用與動脈粥樣硬化危險因素負荷相關(guān)[49]。研究發(fā)現(xiàn)，微血管心絞痛病人ET-1增加，ET-1活性增加與女性CFR降低有關(guān)[50]，CMD中彌漫性、不均勻心肌灌注的異常模式與ET-1相關(guān)[51]，內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)達魯生坦能夠改善心肌灌注并增加灌注均勻性。另外兩個小型隨機試驗也提示ET-1受體拮抗劑用于微血管心絞痛有獲益[51-52]。一項隨機安慰劑對照試驗顯示， CMD病人進行6個月的阿曲生坦治療后，冠狀動脈微血管內(nèi)皮功能明顯改善[52]。這些研究結(jié)果提示，ET-1可減少CMD病人局部心肌灌注，而內(nèi)皮素受體拮抗劑可以改善這一結(jié)果，但仍需更大型的研究進一步驗證。

2.3.4 腺苷活性藥物 雙嘧達莫可抑制腺苷的降解，選擇性擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流而不產(chǎn)生全身血流動力學效應[53]，被認為可用于評估無阻塞性冠狀動脈狹窄病人的CMD[54-55]。作為抗心絞痛藥物，雙嘧達莫對無冠狀動脈阻塞的CMD病人可能是有效的，但需要更多進一步的研究。黃嘌呤衍生物(如咖啡因、氨茶堿、可可堿等)可能對CMD病人產(chǎn)生多種與腺苷相關(guān)的有益作用[56-57]，例如通過抑制血管平滑肌腺苷- A2受體來抑制腺苷介導的小動脈擴張，促使CMD病人的冠狀動脈血流向腺苷釋放增加的缺血區(qū)域重新分布[56]，還可通過拮抗腺苷對心臟神經(jīng)疼痛纖維的刺激發(fā)揮止痛作用[57]。

2.3.5 激素 一項對患有心絞痛和低血漿睪酮的男性進行的安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，十一酸睪酮注射液可以改善運動時間[49]，對男性穩(wěn)定型心絞痛的研究發(fā)現(xiàn)，睪酮水平隨著誘發(fā)缺血的運動時間的延長而升高[58]。絕經(jīng)后雌激素治療對女性病人也可能有效[59]，安慰劑對照試驗結(jié)果提示，乙炔酮或乙炔雌二醇可以減少心絞痛的發(fā)生[60]。這些結(jié)果與老年人尤其是老年女性，冠心病發(fā)病率隨著激素水平的降低而升高一致，但是，激素治療的安全性還有待進一步觀察。

3 存在的問題

CMD是當前心血管領(lǐng)域面臨的一個重要問題，在診斷和治療方面存在很多有待解決的問題。由于現(xiàn)有影像學技術(shù)不能顯像冠狀動脈微血管解剖結(jié)構(gòu)，CMD的診斷主要依靠冠狀動脈功能學評估，尤其有創(chuàng)檢查對冠狀動脈功能的診斷價值已廣為人知，但由于各種原因臨床應用很少，導致CMD的診斷不足。治療方面，目前對于CMD復雜的病理生理機制知之甚少，治療都是以癥狀和主要危險因素為中心，并且多數(shù)治療方法是安慰性的。CorMicA試驗[61]提出基于冠狀動脈測量評估結(jié)果的分層醫(yī)療策略，即在冠狀動脈功能評估的基礎(chǔ)上，依據(jù)評估結(jié)果進行精準治療，證實能夠改善INOCA病人的心絞痛癥狀和生活質(zhì)量。Ong等[62]采用介入手段為INOCA病人測量CFR、微循環(huán)流量指數(shù)和血流儲備分數(shù)(FFR)，隨機將病人分為IDP組和假手術(shù)組，前者根據(jù)測量結(jié)果按照ESC指南進行分層管理：針對CMD給予生活方式改變、β-受體阻滯劑、ACEI和他汀；針對冠狀動脈痙攣給予生活方式改變、鈣拮抗劑聯(lián)合或不聯(lián)合長效硝酸鹽；對于“非心源性胸痛”則停止使用抗心絞痛藥物，考慮進行非心源性檢查。假手術(shù)組則統(tǒng)一給予基本治療。6個月后，IDP組心絞痛次數(shù)減少，嚴重程度減輕，生活質(zhì)量改善。這些發(fā)現(xiàn)為CMD的精確治療帶來希望。