中醫預警因素在疾病風險預后研究中的選擇思路與方法

孫 聰，戴國華，侯曉銘，任麗麗，劉 璋

隨著醫學模式的轉變，“主動健康、防治并重”的理念逐步得到認可。2018年8月，國家中醫藥管理局及科技部聯合印發了《關于加強中醫藥健康服務科技創新的指導意見》，明確指出要將中醫藥防治疾病研究作為工作重點，形成中醫風險預警技術及中醫藥健康干預方法。中醫學具有獨特的疾病預警理論，《素問·陰陽別論》中“別于陽者，知病得也；別于陰者，知死生之期”，通過陰陽理論預警，與現代醫學的風險預后研究具有相通之處。然而，中醫預警因素仍存在概念不清、選擇混亂等問題。因此，把握中醫預警機制，明確預警因素，實施針對性中醫藥干預及個體化調護，對于減少患病和不良結局具有重要意義。

1 中醫預警因素的概念與分類

中醫“治未病”理念指導下的未病先防、既病防變、愈后防復理論是現代預防醫學發展的理論基礎，其核心思想為早期預警、防重于治。疾病的發生、發展是一個動態演變的病理過程，存在固定的發病特征及演變規律。“有諸內者，必形于外”，疾病的發生、發展必定伴隨著某些外在征象。如中風依次經歷了先兆期、急性期、緩解期、恢復期4個階段，是由一個獨立階段向另一個獨立階段動態發展的，當一個階段的征象出現時，下一階段的變化正處于萌芽狀態。通過臨床征象判斷疾病所處的病理階段及病變程度，結合疾病演變規律，可實現預警。能夠體現中醫病變本質，對疾病或不良結局的發生具有警示作用的中醫信息要素，稱為中醫預警因素。

有研究者根據疾病所處的不同階段將中醫預警分為未成階段的預警、未發階段的預警、未傳階段的預警與未復階段的預警[1]。雖然對疾病狀態進行了細化，但是過程較為繁瑣，不利于臨床應用。疾病未成、未發實為未病階段，未傳、未復實為已病階段。因此，將疾病預警分為未病階段的疾病風險預警和已病階段的疾病預后預警，中醫預警因素可相應地分為中醫風險因素和中醫預后因素。

中醫風險因素是指存在于未病階段，能夠反映疾病發病本質且對疾病的發生具有警示作用的中醫要素。疾病發生并非毫無征兆，發病之前具有先兆征象，根據個體的中醫先兆征象判斷發病趨勢，及時采取截斷式干預，對于減少疾病發生具有重要價值。孫明廣[2]研究表明，“痰火”“風火”之象是中風發病的先兆狀態，對于疾病預防具有指導意義。中醫預后因素是指處于已病階段，能夠體現疾病演變本質且對不良結局發生具有警示作用的中醫信息要素。疾病的演變不是完全隱匿，病情惡化及不良結局發生前會出現典型的不良征象，把握病人的典型征象有利于明確疾病發展動向，判斷預后情況。戴方瑜等[3]研究表明，急性幕上腦出血病人辨證為痰濕蒙蔽心神證及痰熱內閉心竅證者預后較差，當積極采取針對性治療，以減少不良終點事件的發生。

2 中醫預警因素在風險預后研究中存在的問題

目前，中醫預警因素存在選擇應用混亂的問題，究其原因，研究者對中醫預警因素的概念與分類認識不清。劉輝艷[4]探索中醫證候分型與高血壓發病的關系，得出陰虛陽亢證、腎精不足證、瘀血內阻證是高血壓發病的獨立危險因素。研究中錯誤地把證候分型作為中醫風險因素，證候是對病人已病階段的病理概括，與未病階段的風險因素概念相矛盾。彭馨樂等[5]研究食管癌術后病人中醫偏頗體質與預后的關系，隨訪發現氣虛體質是影響病人生存時間的高危要素。體質是一種相對穩定的個體特征，主要反映病人未病階段的健康狀態，無法體現病人的病機變化趨勢，與預后因素的含義不符。

既往研究中預警因素的選擇方法以專家咨詢或小樣本臨床觀察為主，不利于研究證據的推廣。畢穎斐等[6]運用層次分析與德爾菲法相結合的方式，將冠心病的多種中醫危險因素進行重要性排序，選擇與冠心病發病關系密切的中醫要素。雖然能夠憑借層次分析法實現定量化分析，但德爾菲專家咨詢法是一種主觀定性的選擇方法，結果受專家經驗影響較大，不利于重復，無法實現選擇的客觀化。因此，必須清楚中醫預警因素概念，明確中醫要素類型，運用合理的方法實現中醫預警因素的客觀、定性、定量化選擇。

3 中醫預警因素的選擇思路與方法

3.1 中醫預警因素的選擇思路 中醫預警的實質是根據疾病的發生、演變規律預測發展趨勢，掌握疾病發生、演變規律的本質，即中醫病機的發生和演變，是實現中醫預警的前提。證候是病機的外候，包含病因、病位、病性、病勢及邪正盛衰信息，其形成、傳變規律能夠體現病機發生、演變的本質。同時，證候由一組相對固定的、有內在聯系的癥狀和體征構成，較病機的概念更加客觀，演變規律更容易獲取，提示應將中醫證候學要素作為中醫預警因素的重點。

證素是能夠預測疾病發病的核心風險因素。疾病的發生是一個由量變到質變的過程，個體在發病過程中依次經歷了未病、欲病、已病3個階段。未病階段個體處于無病狀態，無明顯的證候表現。已病階段病人具有明顯的癥狀或體征，證候類型明確。欲病是處于未病與已病之間的中間狀態，存在時隱時現或程度較輕的異常表現，雖不足以辨識確切的證候，但已具有明確的病位或病性，即證素。朱文鋒[7]提出，中醫辨證的思維過程是一個依據臨床表象，先辨別出證素，然后由證素組合成證名的過程。證素既體現了一種病變狀態，又反映了一種病變趨勢，是證候形成的直接決定因素。可見，疾病發病的過程即證候從無到有的過程，證素能夠反映發病過程中的證候形成規律，對于疾病的發生具有警示作用。姚明龍等[8]探索冠心病左室重構病人的發病與中醫證素類型的相關性，結果發現病性證素氣虛證、陰虛證、陽虛證及病位證素心、肺、腎與冠心病左室重構的發生密切相關，提示以上證素為冠心病左室重構的中醫風險因素。

證候類型是決定病人預后的核心預后因素。首先，疾病的發展變化具有階段性的特點，《素問·陰陽應象大論》：“邪風之至，疾如風雨，故善治者治皮毛，其次治肌膚，其次治筋脈，其次治六腑，其次治五臟，治五臟者，半死半生也”，疾病所處的病理階段不同，預后存在差異。其次，傳變走向是決定疾病預后的重要因素。如寒證轉為熱證，說明機體陽氣充足，預后較好，相反，若由熱證轉為寒證，則說明機體正氣已衰，預后較差。證候是對人體階段性病理變化的整體概括，能夠反映疾病某階段的病變本質，其變化可以體現病位、病性的傳變情況。如慢性心力衰竭的發展依次經歷了早期(氣虛血瘀證)、中期(氣陰兩虛證)、晚期(陽虛水犯證)[9]，病情依次加重，通過證候類型或者病位、病性的增減變化可以預測病人預后。因此，證候是疾病階段及演變趨勢的重要信息載體，依據證候類型或證候演變情況能夠判斷病人預后。黃賽忠[10]研究發現進展性腦梗死瘀血阻絡證病人的預后較差，應積極治療。

3.2 中醫預警因素的選擇方法 中醫預警因素的選擇可分為收集和優選兩個階段，初步收集的預警因素較多，其中多數不具有特異性，必須運用合理的方法進行優選。鑒于既往中醫預警因素研究中選擇方法存在的問題，提出應遵循循證醫學的思想，運用文獻調查、流行病學研究、統計分析方法等，實現預警因素的客觀、定性、定量化選擇，為中醫預警因素的臨床應用提供循證醫學證據。

文獻調查是中醫風險預后研究的基礎工作。全面收集與研究相關的文獻、論著等，通過特定的選擇標準及分析方法，篩選高質量文獻，了解研究領域現狀及發展趨勢，為后續工作的開展奠定基礎。科學、嚴謹的流行病學設計是獲得高質量循證醫學證據的前提[11]，風險預后研究中常用的研究類型包括病例對照研究、隊列研究等。根據研究場景選擇相應的研究類型，嚴格遵循設計標準進行研究設計以保證研究證據的可靠性。統計分析是通過分析研究對象的數量變化，揭示事物關系及規律的方法。統計方法的選擇需根據資料特點、研究設計類型等因素綜合分析。中醫預警因素是一種定性指標，數值類型為二分類變量，研究中可運用單因素與多因素分析相結合的方式進行優選[12]。以中醫風險因素的選擇為例，首先，檢索數據庫中收錄的有關研究疾病證素的文獻資料，明確研究疾病的證素類型及信息采集要點，為流行病學研究奠定基礎。然后，采用流行病學病例對照研究，調查研究疾病的發生和證素分布情況，提供原始數據，為統計分析提供條件。最后，統計分析篩選證素類型，先運用χ2檢驗等單因素分析方法選擇具有統計學意義的中醫證素信息，然后納入Logistic多因素分析模型，通過比較各證素的OR值，明確其與發病間的定量關系，從而選擇證素類型。

中醫預后因素研究主要探索證候類型與不良結局的相關性，在研究設計與統計方法上與中醫風險因素選擇存在差異。前瞻性隊列研究縱向時間關系明確，能夠提供預后因素及結局的全面信息，是預后因素研究的常用方法。研究中應明確規定不良終點事件類型，納入足夠的研究人群，采用合理的隨訪手段控制失訪率。生存分析是預后因素研究的常用統計分析方法，包括Cox回歸及Kaplan-Meier分析等。運用Cox回歸單因素、多因素分析方法篩選與不良結局相關的證候類型；或者使用Kaplan-Meier計算生存率，繪制生存曲線，運用Log-Rank檢驗法比較生存差異，從而選擇證候類型。

3.3 中醫預警模型是風險預后研究的重要內容 中醫預警模型是指在獲知中醫預警因素的基礎上，運用流行病學驗證和統計分析方法，標定每個中醫預警因素的風險權重并考慮多因素作用的綜合效果，借助數學模型得到能夠反映發病或不良預后風險的量化指標，從而實現對未來風險狀態及預后趨勢的推斷，構建的模型即為中醫預警模型。中醫風險和預后預警模型的構建思路類似[13]，首先，通過流行病學調查收集與研究疾病相關的中醫預警因素；其次，統計分析篩選與疾病發生或不良預后相關的中醫預警因素；再次，選擇合適的建模算法構建預警模型；最后，對預警模型的性能進行驗證和評估。

預警模型的構建方法可大致分為兩種，基于統計學模型的構建方法和基于數據挖掘算法的建模方法。回歸模型是常用的統計分析建模方法，如Logistic回歸、Cox回歸等，能夠根據回歸系數定量分析預警因素的作用強度，但無法應對多變量間的共線性問題。如西雅圖心力衰竭模型[14]是運用Cox回歸模型構建，用于預測心力衰竭病人1～5年存活率的預后模型。數據挖掘建模方法基于機器學習分類算法建模，常用的算法包括決策樹、支持向量機等。數據挖掘建模對自變量及因變量無假設要求，不受缺失數據及變量間共線性問題的影響，比回歸建模方法具有更強的數據處理能力。如日本研究者運用決策樹算法構建IgA腎病的預后模型[15]。

4 小 結

立足于中醫發病及疾病演變理論，結合現代多學科手段，明確中醫預警因素并采取中醫應對措施是實現疾病防治關口前移的重要途徑。中醫預警因素研究尚處于起步階段，在今后研究中可重點開展以下內容。第一，以疾病為研究載體探索特定疾病的中醫預警因素，從而為臨床決策和疾病管理提供參考；第二，基于病證結合的理念，在中醫預警因素的基礎上融合西醫檢驗指標，開展大樣本、多中心流行病學研究，構建疾病的病證結合預警模型，提供切實可行的臨床輔助工具。