系統性紅斑狼瘡合并竇性心動過緩6例臨床分析

張超藝，傅自力

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以多系統損害為主要臨床特點的自身免疫性疾病。其中50%的SLE病人可有心臟受累[1]。但竇性心動過緩在臨床上很少受到重視[2]。僅國外有散在的個案報道。本研究報道6例并結合文獻復習，對其臨床表現、治療方法、發病機制及預后進行分析。

1 臨床資料

回顧性分析山西醫科大學第一醫院風濕免疫科2016年1月—2019年11月住院治療的419例SLE病人，所有病人均符合1997年美國風濕病學會(ACR)推薦的SLE分類標準[3]。心電圖顯示竇性心律<60次/min為竇性心動過緩；嚴重程度分為輕度(50～60次/min)、中度(40～<50次/min)、重度(<40次/min)[4]；竇性心動過緩持續時間>24 h。排除既往有心臟疾病、顱內疾患及甲狀腺功能減退者[4]。記錄病人的臨床資料，包括病情、實驗室檢查、心電圖、Holter、治療經過等。419例SLE病人中合并竇性心動過緩6例(1.4%)。

2 結 果

6例SLE合并竇性心動過緩病人均為女性；年齡29～39歲，中位年齡35歲；初發SLE 4例，SLE復發2例；竇性心動過緩距SLE發病的中位時間為3個月(1個月至20年)。6例竇性心動過緩起病隱匿，住院期間通過心電圖或心電監護儀發現。竇性心動過緩發病距治療開始時間為43～192 h，中位時間為64 h。4例為中度竇性心動過緩，2例為重度竇性心動過緩，最低心率為37次/min。6例病人竇性心動過緩的平均持續時間約77 h。1例病人出現黑矇(心率37次/min)，余5例病人均無明顯癥狀。6例病人心臟彩超均大致正常，僅1例病人合并有少量心包積液。其他臨床表現包括：5例脫發，4例面部紅斑或光過敏，6例補體C3、C4降低、血細胞沉降率增快、免疫球蛋白G(IgG)升高、抗類風濕因子(RF)為陰性，5例有低白蛋白血癥，3例血小板和(或)白細胞減少。血清學方面：5例病人抗核抗體(ANA)均為中高滴度均質型；5例抗SSA抗體陽性，4例抗SSB和(或)ds-DNA抗體陽性。根據SLE疾病活動度評分(SLEDAI-2000：5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≥15分重度活動)，6例病人均處于疾病中重度活動期，SLEDAI-2000得分為10.0～16.0分，中位得分為11.5分。

4例接受足量激素治療3～5 d。1例因黑矇，給予其甲潑尼龍(500 mg/d)聯合環磷酰胺(0.4 g/2周)治療3 d；1例病人因四肢皮膚及口鼻腔黏膜自發性出血，血小板計數5×109/L，接受甲潑尼龍沖擊或聯合靜脈輸注丙種球蛋白(IVIG)治療5 d。定期隨訪6例病人，未再發現竇性心動過緩及其他心律失常等，預后良好。

3 討 論

竇性心動過緩是SLE少見的心血管系統合并癥，其發生率和相關因素尚未明確[2]。國外僅有散在個案報道，SLE合并竇性心動過緩的具體臨床分析缺如。我院2016年—2019年SLE住院病人中合并竇性心動過緩的占比為1.4%，6例病人中位年齡35歲，初發SLE合并竇性心動過緩多見，竇性心動過緩距SLE發病的中位時間為3個月，多于SLE疾病中重度活動期(SLEDAI-2000中位得分11.5分)隱匿起病，通過心電圖等檢查發現為中重度竇性心動過緩。

本研究除1例病人發生黑矇外，其余5例SLE合并竇性心動過緩病人均無明顯臨床表現，與文獻報道病例亦無相應癥狀[5-6]一致。目前，研究SLE累及竇房結的病理機制非常有限。SLE出現竇房結或房室結功能障礙的主要原因是小血管炎或膠原纖維組織[7]、肉芽組織等浸潤[8]。而病態竇房結綜合征(SSS)通常由特發性竇房結纖維化及心肌缺血引起[9]，也可能與脂質過氧化有關[10]。因此，有必要與SSS相鑒別。SSS最常見的心電特征是持續性的竇性心動過緩及在此基礎上出現的室上性快速心律失常，并可引起頭昏、黑矇、暈厥等臨床表現[9，11]。而本研究中6例病人僅合并中重度竇性心動過緩。故不考慮為SSS。6例病人進行Holter及其他檢查(包括：膽紅素、電解質、心肌標志物、心肌酶、乳酸脫氫酶、血氧飽和度[4])等，雖無特征性提示，但為排除其他引起竇性心動過緩的生理及病理因素提供了重要依據。大型隊列研究表明，SLE合并亞臨床冠心病(以冠狀動脈動脈粥樣硬化、鈣化為主)比普通人群高出2倍多[12]。而竇房結由右冠狀動脈供血[9]。有研究通過磁共振成像(MRI)和單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)顯像證實，沒有心外膜冠狀動脈狹窄的情況下，小血管炎也可導致冠狀動脈灌注儲備減少[13]。遺憾的是，由于本研究6例病人竇性心動過緩沒有出現嚴重的繼發癥狀，未行冠狀動脈造影等檢查。SLE病人右冠狀動脈病變導致竇房結血供不足可能是發生竇性心動過緩的原因之一。迷走神經張力增高可抑制竇房結功能，也應謹慎鑒別。另有文獻報道，非特異性自身抗體和補體參與免疫復合物的形成及沉積，是心內膜、心肌及心包炎癥的初始觸發因素[14]。而SLE發生心律失常可能與進展性心包炎、心肌炎、冠心病心肌缺血、小血管炎等有關[15-17]。因此，免疫復合物沉積于竇房結引起竇性心動過緩，或許是另一個研究方向。

SLE合并竇性心動過緩的其他臨床表現(脫發、面部紅斑、光過敏)、部分實驗室指標(血細胞沉降率、IgG、補體C3、補體C4等)與SLE疾病病情活動相關，不具有特異性。除此之外，5例病人抗SSA抗體陽性，4例病人抗SSB抗體陽性。檢索文獻發現，在成人SLE病人中，抗SSA、抗SSB和抗RNP抗體均被認為可能與心臟受累相關[5]。Lazzerini等[18]研究發現，抗SSA/Ro抗體可作用于竇房結P細胞細胞膜L型、T型鈣離子通道，影響竇房結P細胞動作電位4期自動去極化，降低竇房結自律性。另外，該抗體對心肌細胞鉀電流的抑制可能直接導致QT間期延長[20]。本研究中1例病人竇性心動過緩期間出現黑矇，心電圖提示長QT間期(QT/QTc 476/454 ms，傳統定義長QT間期為QTc≥440ms，推薦女性QTc≥460ms[11])。QTc間隔的延長是抗SSA/Ro抗體陽性成人受試者中最常見的心電圖改變，并且與室性心律失常的發生存在聯系中危及病人生命[19]。2015年，夏鵬等[17]報道了1例抗SSA、SSB抗體均為陽性的SLE女性，最低心率30次/min，并出現惡性室性心律失常(包括心室顫動)。因此，需密切關注抗SSA、SSB抗體陽性病人。

由于竇性心動過緩為SLE少見并發癥，難以獲得循證醫學的有力指導。根據Lin等[5-6]報道，經過大劑量甲潑尼龍或聯合環磷酰胺治療SLE合并竇性心動過緩的療效較好。提示給予足量激素治療，可聯合免疫抑制劑(環磷酰胺)，對于SLE合并竇性心動過緩出現黑矇等癥狀的病人，可以給予大劑量激素沖擊，聯合靜脈輸注丙種球蛋白效果佳。本研究3年來定期隨訪6例病人，未再發現竇性心動過緩及其他心律失常等不良事件，預后良好。但仍需要更長時間的隨訪以發現隱匿的繼發性改變。

SLE合并竇性心動過緩的發病機制尚無相關研究，可能與竇房結供血不良有關，可能與免疫復合物沉積于竇房結有關，也可能與抗SSA抗體對離子通道電生理的干擾有關，但這些攻擊損傷的觸發因素是什么？病人在住院治療期間發現竇性心動過緩，是治療措施的誘發？還是病情活動使然，竇性心動過緩滯后于SLE其他表現，尚需進一步研究。