心肌聲學(xué)造影在冠狀動脈微血管疾病中的臨床應(yīng)用進展

劉艷紅，賴玉瓊

佛山市第一人民醫(yī)院心臟功能檢查科，廣東佛山528000

前言

近年來，心肌聲學(xué)造影（Myocardial Contrast Echocardiogrphy,MCE）逐漸成熟，因其無創(chuàng)、經(jīng)濟且能在床旁快速執(zhí)行而在臨床上發(fā)揮著越來越重要的技術(shù)指導(dǎo)作用，美國超聲心動圖協(xié)會也多次修訂并更新超聲心動圖實施指南，以更好地指導(dǎo)臨床操作［1］。而隨著檢查技術(shù)的快速進步和發(fā)展，人們對心臟微血管疾病的認識也更加深刻，但由于冠狀動脈微血管的直徑比現(xiàn)有影像學(xué)技術(shù)的分辨力小，臨床上不能直接觀察到這些血管的形態(tài)學(xué)特征，因此主要通過測定冠狀動脈微血管的功能來診斷冠狀動脈微血管疾病（Coronary Microvascular Disease,CMVD）。MCE 與實時三維超聲心動圖、負荷超聲心動圖等技術(shù)相結(jié)合可以準(zhǔn)確評價冠脈動脈的血流儲備（Coronary Flow Reserve,CFR）功能、檢測心肌的存活性、評價再灌注的治療效果等。基于此，本研究對MCE 在CMVD 中的臨床應(yīng)用及進展進行綜述，以利于進一步探索MCE 的臨床作用及CMVD 的防治策略。

1 MCE

1.1 超聲增強劑及其安全性

目前國內(nèi)醫(yī)藥市場上使用較多的微泡型超聲增強劑是由意大利公司生產(chǎn)的Sono Vue，這是一種低溶解度的惰性氣體，由脂質(zhì)、半乳糖或白蛋白等外殼包裹形成直徑不足10 μm 的微泡。這種低溶解微泡可作為紅細胞的示蹤劑并有效抵抗動脈壓力，隨血流通過肺循環(huán)毛細血管到達左心，因其超聲特性與心肌、紅細胞不同，可實現(xiàn)微泡心肌灌注顯像［2］。此前，Optison、Definity 等超聲增強劑因其使用與不良事件的發(fā)生有密切的時間關(guān)系而被美國食品和藥品管理局發(fā)出多項黑框警告［3］。但后來對超聲增強劑安全性的大量研究證實其在臨床應(yīng)用中安全可靠［4］，可用于心力衰竭、肝腎功能不全、負荷超聲、肺動脈高壓、心內(nèi)分流、急診以及危重癥患者，美國食品和藥品管理局亦逐漸將黑框警告去除［1］。

1.2 MCE的光學(xué)成像原理及成像控制技術(shù)

MCE 指從冠狀動脈或外周的靜脈血管注入特制的微氣泡造影劑，使造影劑隨著血流通過毛細血管到達心肌，然后利用超聲技術(shù)觀察微氣泡的背向散射信號，并以此評價心肌微循環(huán)灌注的一項新檢查技術(shù)。機械指數(shù)是超聲換能器產(chǎn)生的聲場內(nèi)功率，根據(jù)使用的功率不同，有高機械指數(shù)成像和低機械指數(shù)成像［5］。高機械指數(shù)（0.8～1.0）成像模式下，微泡被破壞，最常見的技術(shù)稱為能量多普勒超諧波觸發(fā)，觸發(fā)間隔為1、3、5個心動周期，圖像間隔一定的心動周期產(chǎn)生，由此產(chǎn)生的圖像對心肌對比度的檢測非常敏感；低機械指數(shù)（＜0.3）成像模式下，基本不引起微泡破壞，采用功率調(diào)制技術(shù)、閃爍成像技術(shù)和脈沖反向技術(shù)等方法實現(xiàn)實時連續(xù)成像，可以在多個切面觀察同一個節(jié)段灌注情況，提高超聲診斷的效率和準(zhǔn)確性。MCE通常先用高機械指數(shù)成像破壞觀測視野心肌區(qū)域內(nèi)所有的造影劑微泡，再用低機械指數(shù)成像觀察微泡再灌注情況，從而間接反映心肌微血管灌注狀態(tài)。

2 CMVD

2.1 冠狀動脈微循環(huán)

冠狀動脈循環(huán)系統(tǒng)是一個復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，由管腔大小和功能不同的血管段構(gòu)成，主要包括近段心外膜下冠狀動脈（直徑0.5 mm 到數(shù)毫米）、中間段前小動脈（直徑0.1～0.5 mm）以及遠段壁內(nèi)小動脈（直徑＜0.1 mm）這3 個部分。其中，前小動脈和遠段小動脈是冠狀動脈循環(huán)最大的阻力血管，兩者共同組成冠狀動脈微循環(huán)，為冠狀動脈循環(huán)提供90%的CFR，同時這兩部分能通過主動調(diào)節(jié)血管張力來分配血流量以滿足不同狀態(tài)下心肌代謝的需求，進而改善心肌灌注［6］。

2.2 CFR

CFR是冠狀動脈微循環(huán)的一個重要生理特征，最早由Gould等［7］在1974年提出，是指當(dāng)冠狀動脈微循環(huán)達到最大擴張程度時，可用冠狀動脈血流量或心肌血流量與靜息狀態(tài)下冠狀動脈峰值血流量的比值來綜合評估心外膜下冠狀動脈和微循環(huán)兩者的儲備功能。在患者沒有心外膜冠狀動脈梗阻性病變時，CFR的下降能反映CMVD［8］。臨床上一般將2.0設(shè)為CFR的臨界值，低于該臨界值可認為微血管功能異常。L?ffler等［9］進一步提出關(guān)于CMVD的新界定：CFR＜1.5為明確的CMVD，1.5～2.6為臨界的CMVD，＞2.6可排除CMVD。

2.3 CMVD

CMVD 是指冠狀前小動脈和遠段壁內(nèi)小動脈的結(jié)構(gòu)和（或）功能受各種致病因素的相互作用而發(fā)生異常，出現(xiàn)勞力性心絞痛或發(fā)現(xiàn)客觀心肌缺血證據(jù)的臨床綜合征［8］。目前我國根據(jù)病因?qū)⑵浞譃楹喜⒆枞怨跔顒用}疾病的CMVD、不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD 和其他類型的CMVD；其中,其他類型的CMVD 包括應(yīng)激性心肌病（Takotsubo 心肌病）、肥厚型心肌病、擴張型心肌病、心肌炎、Anderson-Fabry 病、心肌淀粉樣變性、主動脈瓣狹窄等。冠狀動脈微循環(huán)異常是導(dǎo)致CMVD 的重要病理生理機制，熟悉冠狀動脈微循環(huán)的功能狀態(tài)并采用MCE 準(zhǔn)確評價CFR 對于理解此類疾病、指導(dǎo)后續(xù)治療及改善預(yù)后均有重大意義。

3 MCE評估微循環(huán)

3.1 定性評估

若心外膜下血管及微循環(huán)沒有病變，持續(xù)勻速靜脈注入微泡，可直觀觀察到新的微泡均勻地取代那些被高機械指數(shù)破壞的微泡。當(dāng)心肌出現(xiàn)梗死或在勞力狀態(tài)下心外膜下血管出現(xiàn)狹窄時，相應(yīng)心肌的微泡補充速度會降低甚至缺如。在應(yīng)用血管活性藥物或進行運動負荷試驗時，心肌血流量的增多會增強區(qū)域心肌的微泡濃度，可直觀地將區(qū)域灌注定性為正常、減少或嚴重減少。定性評估簡便直觀，能快速辨別心肌灌注是否正常，但其易受醫(yī)師主觀判斷的影響。

3.2 定量評估

在連續(xù)增強劑輸注下，心肌微泡完全飽和的最大信號強度代表毛細血管血容量，微泡破壞后再填充的速度代表毛細血管水平上的血流速度，兩者乘積為心肌血流量。破壞再填充的過程符合函數(shù)關(guān)系y=A(1-e-βt)，其中，A代表微泡達平臺期強度即心肌血容量，β代表微泡再填充速率即血流速度，t表示充盈時間，y為心肌血流量，由此可通過評估血流量來定量評價心肌灌注［10］。定量分析可對圖像結(jié)果做多個參數(shù)的綜合量化分析，能更準(zhǔn)確地反映心肌灌注水平，但需采用專門的軟件對影像資料做整理和分析，步驟較為繁瑣。

3.3 MCE的優(yōu)勢

冠狀動脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲技術(shù)和正電子發(fā)射型計算機斷層顯像技術(shù)是目前公認的兩項測量CFR的金標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，但前者為有創(chuàng)性檢查，后者雖無創(chuàng)但操作復(fù)雜、耗時、昂貴、空間分辨率低，不適用于CMVD 的系列評估，并且不能檢測小范圍的心肌血流量異常。Bierig 等［11］研究發(fā)現(xiàn)用MCE 評估冠狀動脈造影未顯示血管有明顯狹窄患者的心肌灌注儲備，其結(jié)果與用多普勒血流導(dǎo)絲評估的CFR 具有良好的相關(guān)性（r=0.8,P＜0.05）。另外，Everaars 等［12］進一步研究證明，通過MCE 定量評估靜息和負荷期間的心肌血流量來評估CFR，與通過正電子發(fā)射型計算機斷層顯像技術(shù)評估的CFR 具有較高的一致性（r=0.82,P＜0.001）。因此，MCE 作為一種無創(chuàng)且能在床旁快速準(zhǔn)確評估心肌微循環(huán)灌注的新技術(shù)，具有獨特的優(yōu)勢，有望在臨床廣泛使用。

4 MCE在CMVD中的應(yīng)用

4.1 判斷急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction,AMI）患者經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(Percutaneous CoronaryIntervention,PCI）后心肌再灌注的效果

AMI是指冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死，嚴重可導(dǎo)致相關(guān)心肌透壁性壞死，其死亡率較高，目前一般認為盡早開通罪犯血管，及時再灌注挽救瀕臨死亡心肌可明顯降低AMI患者死亡率。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)即使為AMI患者開通閉塞血管的時間逐漸縮短，TIMI血流達到3 級時，其死亡率及預(yù)后并沒有得到明顯改善，仍有25%或更多的患者缺乏心肌再灌注［13］，表現(xiàn)為低復(fù)流或無復(fù)流,這種現(xiàn)象的發(fā)生可能與易損粥樣斑塊碎片或附壁血栓脫落造成微血管阻塞有關(guān)［14］，而微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能的完整性是維持心肌活性和功能的先決條件。Aggarwal 等［15］回顧170 位行急診PCI的AMI患者的MCE結(jié)果，根據(jù)心肌灌注情況分為正常灌注組、延遲灌注組和微血管阻塞組，異常灌注的兩組在早期均伴左室收縮功能下降，但延遲灌注組在6個月時功能顯著改善，而阻塞組則恢復(fù)不良，1年隨訪后者不良心血管事件是前者的4 倍。這項研究表明心肌灌注的程度而非心外膜大血管開通情況，可作為評價左室收縮功能恢復(fù)情況和預(yù)測臨床心血管事件（死亡、心力衰竭、心肌再梗死等）發(fā)生風(fēng)險的指標(biāo)，這是為AMI患者行急診PCI后進行危險分層的重要依據(jù)，有助于指導(dǎo)后續(xù)治療。另一方面，Aggarwal 等［15］發(fā)現(xiàn)左前降支病變所致的梗死部位是微循環(huán)發(fā)生阻塞的獨立危險因素（危險比為4.2，95%置信區(qū)間：1.6～11.6,P=0.002），這為了解心肌灌注異常的潛在機制提供有用的線索。另外文獻［16］顯示，MCE可安全、準(zhǔn)確識別PCI術(shù)后區(qū)域室壁運動障礙和心肌灌注不良的高風(fēng)險AMI患者，為評估AMI患者的預(yù)后提供更多有用信息。因此，MCE 可通過微泡增強劑準(zhǔn)確識別心肌微循環(huán)的完整性，成功檢測PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象，安全評估PCI術(shù)后心肌功能和微循環(huán)灌注的恢復(fù)情況，為高風(fēng)險患者提供改善或強化的治療方案。

4.2 檢測缺血后的存活心肌

存活心肌包括冬眠心肌和頓抑心肌，前者指心肌長期慢性缺血，當(dāng)心肌恢復(fù)血流后，收縮功能可完全恢復(fù)正常；后者則表示心肌梗死后仍存活的心肌，在重度缺血后心肌灌注雖已恢復(fù)但仍可發(fā)生持久的心肌功能異常伴收縮功能的延緩恢復(fù)。兩者心肌細胞結(jié)構(gòu)仍保持完整，均具有代謝及收縮力儲備，使用正性肌力藥物后可表現(xiàn)出收縮功能［17］。MCE 結(jié)合藥物負荷超聲心動圖能發(fā)現(xiàn)存活心肌，同時可區(qū)分壞死、冬眠和頓抑心肌，準(zhǔn)確評估梗死面積。有報道指出MCE評估存活心肌的總體敏感性和特異性分別為85%和70%，與心臟MRI和單光子發(fā)射計算機斷層掃描相比無明顯差異［18］，結(jié)合負荷超聲心動圖可提高檢測的敏感性。另有研究人員對AMI患者行心肌，造影多巴酚丁胺負荷檢查，發(fā)現(xiàn)第一組患者有存活心肌且開通血管后，左室功能得到改善，射血分數(shù)（Ejection Function,EF）從54.0%上升至57.5%（P=0.047）；第二組患者有存活心肌但僅給予藥物治療，左室收縮功能無明顯改善（治療前后EF為53.3%vs53.0%,P=0.86），且出現(xiàn)左室重構(gòu)；而第三組患者在缺血區(qū)域已經(jīng)失去存活心肌，無論是否進行血運重建，最終都出現(xiàn)左室重構(gòu)及收縮功能降低（EF從53.5%下降至49.1%,P=0.043）［19］。所以，在血運重建前檢測存活但灌注不足的心肌，有助于優(yōu)化患者的選擇，這對篩選出能從血運重建中受益的病人具有重要臨床意義且能降低醫(yī)療費用。最近的指南已把在血運重建前用MCE 檢測存活心肌作為IIB 類證據(jù)［20］。

4.3 評估非阻塞性缺血性冠狀動脈疾病（Ischemic Nonobstructive Coronary Artery Disease, INOCA）危險分層

INOCA 指臨床上有心肌缺血的癥狀、體征以及心電圖變化和（或）心肌酶學(xué)升高，但冠狀動脈造影顯示無明顯管腔狹窄（冠狀動脈狹窄＜50%）的綜合征，其病因和發(fā)病機制較復(fù)雜，治療該綜合征的關(guān)鍵是區(qū)分潛在個體機制以實現(xiàn)患者特異性治療［21］。多項研究結(jié)果顯示，心絞痛患者中INOCA 發(fā)生率逐年增加，其與阻塞性冠心病相似，也會增加患者的主要心血管不良事件（包括AMI、心力衰竭住院、卒中和重復(fù)心血管手術(shù)）的發(fā)生率［22-23］。Yang 等［24］對138 位INOCA 患者行MCE 并進行為期約5.3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)糖尿病和CFR 降低是INOCA 主要終點事件（不穩(wěn)定型心絞痛、非致死性心肌梗死、心力衰竭、二次PCI等）發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05）。CFR≤2.0 患者主要終點事件發(fā)生率是CFR＞2.0 患者的25.21 倍；而INOCA 伴糖尿病的患者發(fā)生主要終點事件的風(fēng)險是無糖尿病患者的33.11 倍。因此，MCE 對CFR 準(zhǔn)確、快速的評估有利于及早發(fā)現(xiàn)INOCA患者及其發(fā)生不良事件的危險程度。大量的INOCA患者由于心絞痛和心衰反復(fù)住院，需要重復(fù)檢查及冠脈造影，這耗費了和阻塞性冠心病類似的醫(yī)療保健成本并導(dǎo)致勞動力缺失［25］。所以，對INOCA 進行早期診斷、危險分層、正確治療具有重要的臨床意義，MCE可在其中發(fā)揮舉足輕重的指導(dǎo)性作用。

4.4 鑒別應(yīng)激性心肌病（Stress Cardiomyopathy,SCM）

SCM又被稱為壓力性心肌病、心尖氣球樣變綜合征以及Takotsubo心肌病等，其主要臨床特征是在沒有心外膜冠狀動脈阻塞的情況下，左心室心尖部可逆性擴張［26］，這種擴張常常是由心理性或軀體性應(yīng)激因素誘發(fā)，也可無明確誘因，絕經(jīng)后女性多見，伴新發(fā)的心電圖異常以及心臟生物標(biāo)志物的突然升高、心尖部運動障礙，因此初診難以與AMI區(qū)分［27］。對SCM患者連續(xù)行MCE并隨訪發(fā)現(xiàn)這類患者存在急性短暫性微血管功能障礙，這種障礙通常在1周內(nèi)逐漸恢復(fù)，而局部室壁運動的改善發(fā)生在微循環(huán)開始恢復(fù)之后［28］。Min等［29］則用MCE分別對SCM和AMI患者進行定量心肌灌注和室壁運動分析，發(fā)現(xiàn)與AMI患者相比，SCM患者更好地保存了心肌灌注且除心尖部外室壁運動無明顯異常，表明使用MCE對心肌灌注進行定量節(jié)段分析有助于區(qū)分AMI與SCM。Choi等［30］的研究也表明在急診室僅憑胸痛癥狀和心電圖、生化檢驗等一般輔助檢查結(jié)果難以區(qū)分AMI與SCM患者時，實時MCE有助于辨別兩者，從而做出正確的臨床決策并給予患者準(zhǔn)確的治療。Zeng等［31］通過MCE來檢測心肌灌注，成功將1例二尖瓣置換術(shù)后出現(xiàn)應(yīng)激性急性心功能不全的患者與AMI區(qū)分開來，通過置入主動脈球囊反博器維持血壓和有效循環(huán)，術(shù)后常規(guī)抗凝、抗感染對癥治療，1周內(nèi)患者病情好轉(zhuǎn)，而后PCI也證實患者沒有冠狀動脈的狹窄，復(fù)查MCE顯示微血管灌注恢復(fù)完全。所以在鑒別SCM和AMI上，MCE作為可床邊使用、安全、無創(chuàng)的工具，有望成為臨床實踐中診斷SCM的首選影像學(xué)方法。

4.5 診斷和治療肥厚型心肌病（Hypertrophic Cardiomyopathy,HCM）

HCM 是已知最常見的遺傳性心血管疾病，易導(dǎo)致青少年、年輕運動員發(fā)生心源性猝死，病理特點表現(xiàn)為心室壁呈不對稱性肥厚，常侵及室間隔，也可累及心尖部，而早期心尖肥厚型心肌病（Pre-Apical Hypertrophic Cardiomyopathy, PAHCM）患者由于臨床癥狀不明顯或較輕，難以被發(fā)現(xiàn)而導(dǎo)致漏診。MCE 結(jié)合超聲心動圖能清晰顯示心尖部解剖結(jié)構(gòu)，呂楠等［32］對60 例疑似HCM 患者行MCE，以MRI為金標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)MCE 診斷PAHCM 的假陽性率為0%，特異性為100%，敏感性為100%。MCE 在提高PAHCM 診斷準(zhǔn)確率的同時還可通過對比心尖肥厚心肌與自身左室后壁微泡平臺峰值強度和充填速度，及時發(fā)現(xiàn)肥厚心肌微循環(huán)情況。

臨床上根據(jù)左心室血流動力學(xué)受肥厚心肌的不同影響將HCM分為梗阻性和非梗阻性，梗阻性HCM易導(dǎo)致心力衰竭和心臟性猝死，需要減輕室間隔厚度，常用的方法包括侵入性較小的經(jīng)皮室間隔心肌化學(xué)消融術(shù)（Percutaneous Transluminal Septal Myocardial Ablation, PTSMA）。PTSMA 的原理是在血管造影引導(dǎo)下，通過導(dǎo)管向冠狀動脈的室間隔支內(nèi)注入合適濃度的無水乙醇，使局部心肌壞死，從而減輕左室流出道梗阻，但術(shù)中無水乙醇的注入位置不準(zhǔn)確，可能引起周圍組織功能障礙及梗阻殘留，甚至引發(fā)惡性心血管事件［33］。有研究發(fā)現(xiàn)在冠狀動脈選擇性注射造影微氣泡并結(jié)合經(jīng)胸超聲的造影模式可實時觀察該冠脈分支供應(yīng)的心肌顯像增強，進而更加精確地選擇消融心肌范圍，減少非梗阻區(qū)域心肌的梗死面積，避免正常組織損傷。蔣暉等［34］對用MCE引導(dǎo)PTSMA的患者進行療效觀察，發(fā)現(xiàn)此方法不僅有效減少非靶域心肌壞死，而且降低術(shù)后左室發(fā)生擴張的風(fēng)險，有效改善左室舒張功能。有研究人員觀察了952 例此類病人的長期生存期（6.0±5.0）年，發(fā)現(xiàn)5年生存率、5年無微血管事件生存率、5年無心臟事件生存率分別為95.8%、98.6%、98.9%，相對應(yīng)于10年的88.3%、96.5%、97.0%，15年的79.7%、92.3%、96.5%，表明長期預(yù)后較好［35］。超聲增強劑引導(dǎo)的PTSMA 既可精確定位消除肥厚心肌、減少心肌壞死，也可有效提高生存率、降低圍手術(shù)期死亡率和腦卒風(fēng)險［36］，有望取代手術(shù)切除心肌的傳統(tǒng)方法。

5 總結(jié)與展望

作為一種新的超聲影像技術(shù)，MCE 在檢測冠狀動脈微循環(huán)障礙方面有巨大潛力，不僅有利于早期診斷CMVD，而且為后續(xù)治療方案選擇及預(yù)后評估提供越來越多有用的信息。其應(yīng)用領(lǐng)域也在不斷擴展，如利用微泡位點靶向傳遞基因或治療藥物，通過冠狀動脈超聲促進溶栓以及對心血管疾病進行分子成像等，具有十分廣闊的發(fā)展和應(yīng)用前景。未來，MCE 可與CT、MRI、核素顯像等多種檢查手段結(jié)合，優(yōu)勢互補，共同深入探討CMVD 的發(fā)病機制，幫助臨床醫(yī)師建立更加完善的臨床診斷和綜合治療策略。另一方面，目前我國市場上僅有進口、價格較貴的超聲增強劑，一支針劑的收費甚至超過檢查費用的數(shù)倍，這也可能是限制聲學(xué)造影檢查廣泛應(yīng)用的原因之一，因此期待中國自主研發(fā)的理想超聲增強劑用于臨床。