深度學(xué)習(xí)在腦膠質(zhì)瘤影像學(xué)的研究進(jìn)展

張斌，薛彩強(qiáng)，林曉強(qiáng)，景夢園，鄧靚娜，韓濤，周俊林

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院放射科/蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院/甘肅省醫(yī)學(xué)影像重點實驗室，甘肅蘭州730030

前言

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)腫瘤，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)惡性腫瘤的80%。MRI作為首選檢查方法廣泛應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤的診斷，然而，膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性血管生成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞侵襲和凋亡可以轉(zhuǎn)化成豐富的影像征象［1］，使得常規(guī)的影像學(xué)評估面臨巨大的挑戰(zhàn)。深度學(xué)習(xí)作為機(jī)器學(xué)習(xí)的一個分支，相比于經(jīng)典的機(jī)器學(xué)習(xí)，它不需要預(yù)先選擇特征，反之可以學(xué)習(xí)對分類或預(yù)測最相關(guān)的特征［2］。隨著深度學(xué)習(xí)發(fā)展的不斷深入，為腦膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)預(yù)測、個性化治療提供了全新途徑。筆者就深度學(xué)習(xí)在腦膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)分割、分級分型、鑒別診斷及預(yù)后預(yù)測的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 深度學(xué)習(xí)在腦膠質(zhì)瘤分割的研究進(jìn)展

腫瘤分割是輔助癌癥診斷和治療的關(guān)鍵步驟，腦膠質(zhì)瘤術(shù)前和術(shù)后需要定量的指標(biāo)來指導(dǎo)治療、風(fēng)險分層和預(yù)測預(yù)后［3］。然而，考慮到腦膠質(zhì)瘤的特點和設(shè)備噪聲，精確分割腫瘤是一項具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。

利用MRI進(jìn)行腦腫瘤分割可非侵入性獲取相關(guān)信息，如腫瘤的形狀和大小，以及病理活檢取樣的定位。然而，常規(guī)MRI一維技術(shù)評價是不準(zhǔn)確的，不能反映實際腫瘤負(fù)荷的變化［4］。手動腦腫瘤分割是腫瘤分割的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但它耗時長且受閱片人的主觀影響，使得快速且可再現(xiàn)的分割具有挑戰(zhàn)性。對于數(shù)據(jù)量大、需要對腫瘤進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測、制定適應(yīng)性治療計劃的情況，首選腫瘤自動分割。Perkuhn 等［5］將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤MRI圖像用深度學(xué)習(xí)方法進(jìn)行腫瘤自動分割，將結(jié)果與專家人工分割進(jìn)行比較，深度學(xué)習(xí)方法具有較高的自動檢測率和準(zhǔn)確率，其魯棒性可與手動分割相媲美，其中全瘤體和增強(qiáng)瘤間隔區(qū)的顯示率為100%，壞死區(qū)的顯示率為91%。自動腫瘤分割正在被廣泛研究，以加速MRI分析，使臨床醫(yī)生能夠精確地計劃治療，而準(zhǔn)確地描繪腦腫瘤是評估其體積、形狀、邊界和其他特征的關(guān)鍵步驟［6］。目前最先進(jìn)的圖像分類方法是通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Convolutional Neural Network, CNN）進(jìn)行深度學(xué)習(xí)。CNN 是一種直接從圖像信號強(qiáng)度中學(xué)習(xí)相關(guān)特征，從圖像中挖掘高維數(shù)值信息的典型方法［7］。既往研究表明CNN應(yīng)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的常規(guī)數(shù)據(jù)時具有良好的魯棒性［8］。Lorenzo 等［6］將腦腫瘤的T2-Flair 圖像利用CNN 進(jìn)行分割，較手工分割產(chǎn)生了更好的性能，并可以有效地應(yīng)用于數(shù)量較少、相對不平衡的數(shù)據(jù)集，同時也證明了深度學(xué)習(xí)在腦膠質(zhì)瘤分割方面具有獨特的優(yōu)勢。

對于深度學(xué)習(xí)模型在腦腫瘤分割性能提升方面，Zhou 等［9］首先使用初始分割網(wǎng)絡(luò)對每個腫瘤區(qū)域產(chǎn)生上下文約束，然后在約束信息的基礎(chǔ)上，使用基于多編碼器375 的網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)了3 個腫瘤區(qū)域的分割，從而減少了輪廓模糊對腦腫瘤分割的影響。為了解決需要時間和解剖學(xué)知識來確定腦腫瘤周圍精確邊界的分割問題，Ali 等［10］在每張圖像的感興趣區(qū)域（ROI）上固定了一個矩形的緊密包圍框，模型性能得到顯著提升。

更多深度學(xué)習(xí)模型在腦膠質(zhì)瘤分割的應(yīng)用仍在探索之中，Kikinis 等［11］提出利用深度學(xué)習(xí)單發(fā)探測器（Single-Shot Detector，SSD）模型對顱內(nèi)單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行分割，取得良好的效果。Zhang 等［12］用基于全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Fully Convolutional Networks，F(xiàn)CN）的腦腫瘤分割網(wǎng)絡(luò)SDResU-Net 在MRI腦圖像公開數(shù)據(jù)集（BRATS 2017 和BRATS 2018）上進(jìn)行了廣泛評估，交叉驗證取得不錯的泛化能力。有研究用深度學(xué)習(xí)模塊化的解耦框架DeepSeg 模型，在FLAIR MRI數(shù)據(jù)中實現(xiàn)了腦腫瘤的全自動檢測和分割［13］。

2 深度學(xué)習(xí)在腦膠質(zhì)瘤分級的研究進(jìn)展

膠質(zhì)瘤的分級是決定治療方案，進(jìn)行預(yù)后預(yù)測的重要因素，世界衛(wèi)生組織（WHO）將膠質(zhì)瘤分為I～I(xiàn)V 級，通過病理檢查進(jìn)行腫瘤分級需要活檢，這是一項耗時的侵襲性技術(shù)，并可能存在取樣不準(zhǔn)確和觀察者間差異［14］。個性化醫(yī)療作為一種重要的新趨勢，能準(zhǔn)確識別腫瘤的遺傳或其他特性，使臨床醫(yī)生采取更有針對性的治療方案，從而改善患者預(yù)后。

多種MRI成像技術(shù)的組合以及影像組學(xué)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤分級的應(yīng)用取得了相對不錯的性能，而這些方法通常需要手工定義ROI。深度學(xué)習(xí)的出現(xiàn)，為膠質(zhì)瘤分級提供了新的思路。Zhang 等［15］認(rèn)為由預(yù)訓(xùn)練的CNN模型提取的深層影像特征比傳統(tǒng)的紋理和形狀特征具有更高的預(yù)測能力，該模型可以在擴(kuò)散張量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）圖像的各向異性分?jǐn)?shù)（Fractional Anisotropy,FA）和平均擴(kuò)散率（Mean Diffusivity, MD）圖上提取影像學(xué)特征區(qū)分低級別膠質(zhì)瘤（LGG）與高級別膠質(zhì)瘤（HGG），以及區(qū)分III級與IV 級膠質(zhì)瘤。Mzoughi 等［16］建立了利用MRI全容積T1-Gado 序列通過深層多尺度三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（3DCNN）區(qū)分LGG 和HGG 的模型，驗證集獲得了96.49%的總體準(zhǔn)確率?？梢钥闯?，在使用基于CNN 模型的方法時，適當(dāng)?shù)腗RI數(shù)據(jù)預(yù)處理和數(shù)據(jù)增強(qiáng)可以獲得更高的準(zhǔn)確率，可以使模型的性能得到提升。Zhuge 等［17］對比不同CNN 方法區(qū)分常規(guī)MRI圖像上的LGG 和HGG 性能，發(fā)現(xiàn)3DConvNet方法具有更高的靈敏度（94.7%）。

3 深度學(xué)習(xí)在腦膠質(zhì)瘤分子分型的研究進(jìn)展

2016年WHO 首次在膠質(zhì)瘤組織學(xué)分類基礎(chǔ)上加入了分子學(xué)特征，并使用組織學(xué)和分子學(xué)特征進(jìn)行重命名，其中各類基因型通常需通過免疫組化和DNA 測序技術(shù)進(jìn)行鑒定［18］，這些方法依賴于活組織檢查和侵入性手術(shù)，并評估來自小部分腫瘤組織的基因型信息，有時會產(chǎn)生偏差。在臨床實踐中，治療前對腦膠質(zhì)瘤基因型的識別更有助于指導(dǎo)臨床決策，這使得術(shù)前的MRI圖像信息尤為重要，研究表明從MRI圖像中提取的腫瘤形狀特征與基因組亞型之間存在一定的關(guān)聯(lián)［19］。因此，利用放射影像學(xué)技術(shù)預(yù)測基因型狀態(tài)具有重要的價值。

近年來，放射基因組學(xué)正成為一個快速發(fā)展的研究領(lǐng)域，將放射影像學(xué)與基因組學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合，幫助提高臨床診斷。然而，提取腫瘤特征的第一步是對MRI進(jìn)行人工分割，它耗時長，并且容易產(chǎn)生偏移［20］。而Buda等［21］用深度學(xué)習(xí)算法自動提取低級別膠質(zhì)瘤基因組亞型與MRI圖像腫瘤的形狀特征，發(fā)現(xiàn)二者具有很高的關(guān)聯(lián)性。說明了深度學(xué)習(xí)通過MRI圖像預(yù)測腦膠質(zhì)瘤基因型方面具有較高的價值。

與異檸檬酸脫氫酶（Isocitrate Dehydrogenase,IDH）野生型膠質(zhì)瘤不同，IDH 基因型的突變與生存率提高有關(guān)，即IDH 突變型膠質(zhì)瘤的預(yù)后優(yōu)于IDH野生型膠質(zhì)瘤［22］，因為這類膠質(zhì)瘤對替莫唑胺治療有更好的反應(yīng)，具體來說，較低級別的IDH 野生型膠質(zhì)瘤在分子譜和預(yù)后方面與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相似［23］。此外，IDH 野生型的III級膠質(zhì)瘤比IDH 突變型的IV級膠質(zhì)瘤預(yù)后更差。有報道稱，腫瘤總切除對低級別膠質(zhì)瘤預(yù)后的影響取決于IDH 突變狀態(tài)［24］。因此，在手術(shù)切除前無創(chuàng)性預(yù)測IDH 突變狀態(tài)是重要的。既往研究報道了膠質(zhì)瘤的影像學(xué)特征和IDH 基因型之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)IDH 突變型的膠質(zhì)瘤更多局限于單側(cè)葉，呈單側(cè)生長模式，腫瘤邊緣尖銳，信號較為均勻，實性部分的強(qiáng)化程度較低［25］。

多個研究表明CNN模型對預(yù)測膠質(zhì)瘤IDH突變狀態(tài)有診斷價值，其中Liang 等［26］運(yùn)用多模態(tài)3D DenseNet（M3D-DenseNet）模型，通過多模態(tài)MRI數(shù)據(jù)來預(yù)測膠質(zhì)瘤的IDH 突變狀態(tài)，在驗證數(shù)據(jù)集上獲得了84.6%的準(zhǔn)確率。Yogananda 等［27］將T2-net 模型與（T2WI、FLAIR 與T1增強(qiáng)）融合模型比較發(fā)現(xiàn)，僅使用T2加權(quán)圖像具有更高的IDH分類精度。Ge等［28］將深層CNN特征融入到一個新的基于圖像的半監(jiān)督學(xué)習(xí)框架中預(yù)測腦膠質(zhì)瘤的IDH 突變狀態(tài)，同樣表現(xiàn)出很高的準(zhǔn)確率。多個MR 序列(FLAIR、T2WI、T1WI和T1增強(qiáng))訓(xùn)練的殘差卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型對II～I(xiàn)V 級膠質(zhì)瘤的IDH 突變狀態(tài)也具有較高的預(yù)測性能，測試集準(zhǔn)確率為85.7%（AUC=0.94）［29］。而Choi 等［30］將全自動雜交方法運(yùn)用到II～I(xiàn)V 級膠質(zhì)瘤IDH 突變狀態(tài)預(yù)測中，該方法基于CNN 模型并結(jié)合二維圖像和三維腫瘤形態(tài)和位點的放射學(xué)特征進(jìn)行訓(xùn)練，以T1增強(qiáng)、T2WI及FLAIR序列所建分類模型的準(zhǔn)確率分別為93.8%、87.9% 和78.8%。Calabrese等［31］主要對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的IDH 突變狀態(tài)進(jìn)行預(yù)測，通過深度學(xué)習(xí)方法的全自動腫瘤分割提取放射組學(xué)特征來預(yù)測，模型的敏感性為0.93，特異性為0.88。由于腫瘤血管的生成因IDH 基因型不同而不同，而這些差異可以通過動態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)（Dynamic Susceptibility Contrast-enhanced，DSC）灌注MRI模式進(jìn)行鑒別，Choi 等［32］利用DSC 灌注MRI并通過深度學(xué)習(xí)方法來預(yù)測膠質(zhì)瘤的IDH 突變狀態(tài)，IDH 基因型預(yù)測的準(zhǔn)確率、敏感度和特異度分別為92.8%、92.6%和93.1%。

甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）是編碼DNA修復(fù)蛋白的關(guān)鍵基因。相關(guān)文獻(xiàn)報道表明MGMT啟動子甲基化與更長的生存期以及替莫唑胺的反應(yīng)有關(guān)［33］。在術(shù)前MR 圖像中，使用CNN 模型預(yù)測膠質(zhì)瘤MGMT突變狀態(tài)已經(jīng)取得了一定的成功。有研究利用殘差卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測MGMT 甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)ResNet50 是性能最好的模型，準(zhǔn)確率達(dá)到94.90%［34］。Chen 等［33］利用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的FLAIR圖像與增強(qiáng)T1WI圖像分別建立深度學(xué)習(xí)模型來預(yù)測MGMT 狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)FLAIR 圖像對腫瘤的分割效果及腫瘤MGMT狀態(tài)的預(yù)測性能更好。

染色體1p/19q 共缺失除了單一報道好發(fā)于額葉外，沒有一致性的MR 影像特征能夠可靠地預(yù)測1p/19q 共缺失［35］。研究者利用MRI、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）和計算機(jī)斷層掃描（CT）等多模式數(shù)據(jù)建立深度學(xué)習(xí)模型，來預(yù)測低級別膠質(zhì)瘤的IDH 基因突變和1p/19q 共缺失狀態(tài)，總體準(zhǔn)確率為68.7%［36］。Chang 等［37］用259 例低級別或高級別膠質(zhì)瘤患者的MRI資料來訓(xùn)練卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對IDH1突變狀態(tài)、1p/19q 共缺失狀態(tài)和MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)進(jìn)行分類，準(zhǔn)確率分別為94%、92%、83%。目前相關(guān)研究多將1p/19q 共缺失和IDH 突變等多種基因聯(lián)合進(jìn)行預(yù)測，但這方面研究尚淺且較為單一，其他諸如TERT基因等方面的研究亦有待深入。

4 深度學(xué)習(xí)在膠質(zhì)瘤鑒別診斷的研究進(jìn)展

腦轉(zhuǎn)移瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腫瘤，通常以血行播散為主，原發(fā)腫瘤主要包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和結(jié)直腸癌［38］，當(dāng)腦轉(zhuǎn)移瘤為單發(fā)灶且缺乏原發(fā)腫瘤病史時，與高級別腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤的影像表現(xiàn)非常相似，鑒別診斷困難。機(jī)器學(xué)習(xí)已在二者的鑒別中獲得較好性能，Qian 等［39］利用放射學(xué)機(jī)器學(xué)習(xí)分類器鑒別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和單獨腦轉(zhuǎn)移瘤，支持向量機(jī)（Support Vector Machine,SVM）聯(lián)合最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）分類器具有最高的預(yù)測效率（AUC=0.90）。作為機(jī)器學(xué)習(xí)的分支，Bae 等［40］用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）來鑒別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，與表現(xiàn)最好的傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)模型相比，DNN 顯示出更高的診斷性能，表明利用放射學(xué)特征進(jìn)行深度學(xué)習(xí)有助于二者的鑒別，具有較好的泛化能力。

5 深度學(xué)習(xí)在腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的研究進(jìn)展

監(jiān)測疾病的進(jìn)展和復(fù)發(fā)，兩項任務(wù)都預(yù)示著重要的臨床考慮，這將影響個性化治療方案及復(fù)查計劃的制定。深度學(xué)習(xí)方法作為預(yù)測腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的方法越來越受到人們的青睞。各種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，包括SVM已被用于膠質(zhì)瘤的預(yù)后評估，而基于深度學(xué)習(xí)的放射學(xué)模型在預(yù)測膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后方面也有一些進(jìn)展。例如，Nie 等［41］提出將傳統(tǒng)的SVM方法與深度學(xué)習(xí)模型進(jìn)行雜交，這種深度學(xué)習(xí)模型包括從已有的腦腫瘤中提取定義特征的三維CNN，當(dāng)與SVM 相結(jié)合時，這兩步方法在69 名高級別膠質(zhì)瘤患者的隊列中預(yù)測總生存時間（OS）的準(zhǔn)確性達(dá)到了89%，表明深度學(xué)習(xí)方法結(jié)合線性機(jī)器學(xué)習(xí)分類器可以準(zhǔn)確預(yù)測高級別膠質(zhì)瘤的OS。有研究提出基于深度學(xué)習(xí)的生存預(yù)測模型來預(yù)測接受手術(shù)后同期放化療（CCRT）的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的OS，結(jié)合臨床和放射學(xué)特征的模型顯示出更高性能，表明同時使用臨床參數(shù)和放射學(xué)參數(shù)具有協(xié)同效益［42］。

腫瘤復(fù)發(fā)和放射性壞死（即假性進(jìn)展）的影像學(xué)鑒別診斷在膠質(zhì)瘤患者的治療中至關(guān)重要。在高級別膠質(zhì)瘤的隨訪中，鑒別假性進(jìn)展和腫瘤復(fù)發(fā)已成為一個重大挑戰(zhàn)，這可能導(dǎo)致早期膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者存在潛在的治療延遲［43］。常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)不能明確區(qū)分真實復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展，即使在活檢組織中，區(qū)分復(fù)發(fā)腫瘤以及評估治療效果也是具有挑戰(zhàn)性的。深度學(xué)習(xí)在二者的鑒別中發(fā)揮出不錯效能，Gao等［44］通過多模態(tài)DNN 模型鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性壞死，平均敏感性為0.947，特異性為0.817，準(zhǔn)確性為0.903。同樣的，Lee 等［45］利用T1WI、T2WI、CE-T1WI、FLAIR 和ADC 圖像，使用多參數(shù)MRI數(shù)據(jù)通過CNN-LSTM 模型來區(qū)分腫瘤的假性進(jìn)展和真性進(jìn)展，效果要優(yōu)于單一MRI序列的CNN 算法，平均準(zhǔn)確率為0.62～0.75。可以看出，在判斷膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)方面，基于多模態(tài)MRI的深度學(xué)習(xí)模型優(yōu)于單模態(tài)模型。Metz 等［46］利用手術(shù)前的MR 圖像和第一次顯示腫瘤復(fù)發(fā)的MR 圖像，將其半自動分割為腫瘤區(qū)、瘤周水腫區(qū)和腫瘤復(fù)發(fā)區(qū)，收集瘤周水腫復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)區(qū)域的FA 和平均彌散系數(shù)（MD）值（包括原始數(shù)據(jù)和FWC-DTI數(shù)據(jù)）的第10、50 和90 百分位數(shù)和平均值，發(fā)現(xiàn)基于深度學(xué)習(xí)的方法對DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行自由水校正（FWC）用來預(yù)測未來復(fù)發(fā)率效果更好。Park等［47］的研究也認(rèn)為基于深度學(xué)習(xí)自動分割的特征提取對解剖的擴(kuò)散和灌注MRI的一階特征具有很高的重復(fù)性，在識別假性進(jìn)展方面的診斷性能與人工分割相當(dāng)，可見深度學(xué)習(xí)模型在真假性進(jìn)展識別方面具有獨特的優(yōu)勢。

6 展望

在精準(zhǔn)醫(yī)療成為當(dāng)下醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要趨勢下，運(yùn)用大數(shù)據(jù)樣本量的人工智能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用日益顯著，深度學(xué)習(xí)作為機(jī)器學(xué)習(xí)的一個分支，以其獨特的優(yōu)勢，在腦膠質(zhì)瘤的檢測、術(shù)前遺傳特性的預(yù)測以及預(yù)后評估方面取得了一些成果，然而將其應(yīng)用于臨床輔助診斷尚需時日，仍然需要不斷地探索及深入研究。