炎性小體在缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

楊越旺綜述， 胡霞敏審校

腦卒中是臨床常見的心腦血管疾病之一,其中缺血性腦卒中在卒中占比高達(dá)60%～80%，高致殘率、高致死率特點顯著[1]。其多發(fā)于60歲及以上老年人群。現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者人群逐漸呈年輕化趨勢。其主要原因是由于血管栓塞引起腦血流量減少、腦組織血氧供應(yīng)不足，刺激內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)白細(xì)胞，激活血小板和凝血級聯(lián)反應(yīng)，迅速啟動凝血系統(tǒng)，引起微血管阻塞，持續(xù)缺氧可降低一氧化氮的產(chǎn)生水平和血壓，并使血小板進(jìn)一步粘附、聚集和血管收縮，逐漸形成缺血-閉塞-缺血的惡性循環(huán)。炎性小體是宿主防御反應(yīng)的重要組成部分，它能夠識別病原體相關(guān)的分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)和損傷相關(guān)的分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMP)，并介導(dǎo)促炎因子的水解和釋放，從而保護(hù)人體免受病原微生物和內(nèi)源性危險信號的侵害。激活后，炎性小體分泌成熟的白細(xì)胞介素-1β((interleukin-1β，IL-1β)和白細(xì)胞介素-18(interleukin-18，IL-18)，引起炎癥反應(yīng)并參與各種無菌炎癥性疾病的過程[2]。炎性小體在缺血性腦卒中誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中起著重要的調(diào)控作用。本文通過查閱炎性小體在缺血性腦卒中的作用的相關(guān)文獻(xiàn)，對炎性小體在缺血性腦卒中的作用及作用機(jī)制等方面進(jìn)行綜述，為其后續(xù)藥物開發(fā)和臨床治療提供理論參考依據(jù)。

1 缺血性腦卒中與炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是機(jī)體先天免疫反應(yīng)，對清除有害刺激并促進(jìn)組織修復(fù)的啟動發(fā)揮重要作用。卒中觸發(fā)的炎癥反應(yīng)貫穿整個卒中過程，從卒中開始后不久內(nèi)皮細(xì)胞的激活，到卒中后幾天到幾個月的損傷后修復(fù)階段，是影響神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵因素之一。然而，過度激活的炎癥反應(yīng)對機(jī)體會造成嚴(yán)重?fù)p傷。腦缺血發(fā)生時，被激活的細(xì)胞(包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)釋放IL-1β、IL-6和IL-18促炎細(xì)胞因子，誘導(dǎo)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞死亡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)中小膠質(zhì)細(xì)胞首先被激活，并分泌大量炎癥介質(zhì)，伴隨著缺血區(qū)炎癥反應(yīng)的加劇、血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的破壞及多種DAMPs的釋放，共同誘導(dǎo)外周免疫細(xì)胞向病灶及周邊遷移，并廣泛地參與到缺血性腦卒中的炎癥及免疫反應(yīng)進(jìn)程。Dai等[3]研究發(fā)現(xiàn)D-香芹酮通過抑制大鼠腦缺血再灌注誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而減輕腦缺血再灌注所致海馬區(qū)和皮質(zhì)區(qū)的損傷；同時，釋放的促炎細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)粘附分子的表達(dá)，如細(xì)胞間粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細(xì)胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM)、選擇素(如P-選擇素，E-選擇素)和整聯(lián)蛋白。這些黏附分子對于免疫細(xì)胞，特別是中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞在再灌注期間滲透到缺血區(qū)至關(guān)重要。但又往往會導(dǎo)致缺血再灌注損傷的二次損傷。此外，激活的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放單核細(xì)胞化學(xué)抑制劑蛋白1(MCP-1/CCL2)，促進(jìn)白細(xì)胞向受損組織遷移。然而，最近的一項研究表明[4]，白細(xì)胞在神經(jīng)及血管中的積累與增加的血管滲透性和內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)增強(qiáng)無空間相關(guān)性。盡管缺血再灌注損傷的機(jī)制仍未闡明，但研究表明白細(xì)胞滲透可以釋放各種細(xì)胞毒性劑，包括額外的促炎細(xì)胞因子(即IL-1β，IL-6等)，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)產(chǎn)生的一氧化氮。這些MMP可能會對細(xì)胞外基質(zhì)和BBB造成損傷，從而加劇腦水腫及出血，最終導(dǎo)致神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞死亡[5]。

2 炎性小體與缺血性腦卒中

炎性小體由受體蛋白、ASC和Pro-caspase-1 3個部分構(gòu)成，目前研究較多的模式識別受體為核苷酸結(jié)合和寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體(nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptors，NLRs)和黑色素瘤因子2樣缺乏受體(absent in melanoma 2-like receptors，ALRs)。NLR家族劃分為5個亞型:含酸性反式激活結(jié)構(gòu)域的NLRA、含桿狀病毒抑制劑重復(fù)的NLRB、含半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域(caspase-activating and recruitment domain，CARD)的NLRC(NOD1、NOD2、NLRC3～5)、包含蛋白結(jié)構(gòu)域的NLRP(NLRP1～14)和結(jié)構(gòu)域未知的NLRX。ALR家族分為AIM2蛋白和γ干擾素誘導(dǎo)蛋白16(IFN-γ inducible Protein16，IFI16)蛋白。NLRP1、NLRP3、NLRC4、和AIM2是目前研究較廣泛的炎性小體。研究報道表明，核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體(NLR)含吲結(jié)構(gòu)域(NLRP)在缺血性卒中患者炎癥反應(yīng)過程中起著重要作用。

2.1 NLRP1 NLRP1炎性小體由NLRP1受體、ASC和Pro-caspase-1組成，是NLRs家族成員之一，并且在腦組織中高度表達(dá)。NLRP1受體的特征在于5個結(jié)構(gòu)域：N-末端PYD(吡林)結(jié)構(gòu)域、NACHT(NAIP，CIITA，HET-E和TP1)結(jié)構(gòu)域、LRRS、FIIND和C末端CARD域。當(dāng)NLRP1受體激活時，F(xiàn)IND結(jié)構(gòu)域被自動切割。Cao等[6]研究表明NLRP1是miR-9a-5p的靶基因，參與了NLRP1炎性小體介導(dǎo)缺血性損傷誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。miR-9a-5p過表達(dá)下調(diào)NLRP1；miR-9a-5p的過表達(dá)不僅降低了NLRP1、Asc和Pro-caspase-1的水平，同時降低了IL-1β和IL-18的水平，提示過表達(dá)miR-9a-5p可改善缺血性卒中后腦損傷。

2.2 NLRP3 NLRP3炎性小體是由NLRs家族成員之一的NLRP3受體、ASC及Pro-caspase-1組成。N末端PYD、中央NACHT和C末端LRR這3個結(jié)構(gòu)域是NLRP3受體結(jié)構(gòu)特征。N末端PYD結(jié)構(gòu)域有利于與適配器蛋白ASC的下游雙配體PYD-PYD的偶聯(lián)。NACHT結(jié)構(gòu)域調(diào)控NLRP1和NLRP3受體激活，一旦激活即引起寡聚并形成炎性小體的中心核心，這是一個ATP依賴的過程[7]。LRR結(jié)構(gòu)域被認(rèn)為與配體感知和自身調(diào)節(jié)有關(guān)[8]。Ma等[9]研究注射用丹酚酸可通過抑制NLRP3小膠質(zhì)細(xì)胞炎性小體激活，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞表型由M1向M2轉(zhuǎn)變，減少神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Yin等[10]研究證實TET2通過TUG1去甲基化和調(diào)節(jié)TUG1/miR-200A-3p/NLRP3通路參與了腦缺血再灌注誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Sun等[11]發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白受體(LDLR)調(diào)節(jié)NLRP3介導(dǎo)的缺血性卒中后神經(jīng)元焦亡和神經(jīng)炎癥，提示LDLR在急性腦缺血損傷的神經(jīng)炎性反應(yīng)中可能是潛在的治療靶點。

NLRP3炎性小體的組裝和下游信號的激活依賴于兩個與細(xì)胞損傷相關(guān)的互補(bǔ)信號：其中一個啟動信號是通過核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated Pro-tein kinase,MAPK)信號通路實現(xiàn)的，上述通路可上調(diào)NLRP3炎性小體復(fù)合體蛋白和前體IL-1β和前體IL-18的表達(dá)[12]；另外一個互補(bǔ)信號可介導(dǎo)NLRP3激活和ASC磷酸化，從而觸發(fā)NLRP3炎性小體的組裝、caspase-1的活化以及Pro-IL-1β和Pro-IL-18的加工，最終引起 IL-1β和IL-18的分泌。

2.2.1 NLRP3炎性小體活化的啟動調(diào)控 在靜息狀態(tài)下，NLRP3、Pro-IL-1β和Pro-IL-18在細(xì)胞中的表達(dá)量較低，無法直接組裝或活化NLRP3炎性小體，因此啟動信號，特別是NLRP3相關(guān)蛋白的上調(diào)是激活NLRP3炎性小體所必需的。Fann等[13]的研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射免疫球蛋白制劑可以減少NF-κB和MAPK信號通路的激活，導(dǎo)致NLRP3炎性小體的表達(dá)和活化降低，表明NF-κB和MAPK信號通路在調(diào)節(jié)缺血條件下原代皮質(zhì)神經(jīng)元和腦組織中NLRP3炎性小體的表達(dá)和激活方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

2.2.2 NLRP3炎性小體活化的激活調(diào)控 在激活啟動信號后，接頭蛋白ASC招募NLRP3蛋白，形成NLRP3炎性小體復(fù)合體。目前，NLRP3炎性小體有多種激活機(jī)制，包括K+外流、ROS過量產(chǎn)生、線粒體功能障礙、Ca2+超載和溶酶體破裂等。

在細(xì)胞內(nèi)外因子中，K+外流在激活NLRP3炎性小體方面起著重要作用[14]。這種位于細(xì)胞表面的非選擇性K+陽離子通道能夠依賴三磷酸腺苷的結(jié)合改變細(xì)胞內(nèi)的離子含量，激活下游信號，誘導(dǎo)IL-1β的成熟和分泌。研究表明，與其他已知刺激相比，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)K+水平對于激活NLRP3炎癥小體通路是必不可少的，突出K+外流在這一過程中的重要作用。嘌呤能離子通道型受體7(purinergic ligand-gated ion-channel 7receptor,P2X7R)是與K+外流相關(guān)的受體之一，其激活可能通過ATP誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的釋放并放大缺血性損傷。Ye等[15]研究發(fā)現(xiàn)P2X7R、NLRP3炎性成分和裂解的caspase-3在卒中后缺血腦組織中的表達(dá)顯著增強(qiáng)。然而，在用 P2X7R 拮抗劑(BBG)或NLRP3抑制劑(MCC950)治療卒中后，裂解的caspase-3的表達(dá)顯著減弱，該治療顯著減少了腦組織梗死體積、神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)損傷。

線粒體損傷是NLRP3炎性小體的另一個重要激活機(jī)制。線粒體是一個雙膜結(jié)合的細(xì)胞器，是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生能量和ROS的主要部位[16]。以往的研究表明，在多種細(xì)胞應(yīng)激下，尤其是線粒體產(chǎn)生的高水平的ROS激活了NLRP3炎性小體信號通路[17]。大量的ROS誘導(dǎo)ROS清除劑硫氧還蛋白從硫氧還蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP)中分解出來，然后直接與NLRP3蛋白結(jié)合，并通過寡聚作用調(diào)節(jié)其組裝[18]。Ishrat 等[19]研究表明腦缺血發(fā)生后，腦組織中TXNIP表達(dá)增加，ROS能導(dǎo)致TXNIP和硫氧還蛋白1(thioredoxin,TRX1)解離后快速與NLRP3結(jié)合，誘導(dǎo)NLRP3炎性小體活化，抑制TXNIP使NLRP3炎性小體活化受阻，減輕缺血性腦損傷。功能障礙的線粒體還將線粒體DNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中，通過分子自結(jié)合直接誘導(dǎo)NLRP3炎性小體復(fù)合物的組裝[20]。

2.3 AIM2 AIM2炎性小體是一種細(xì)胞質(zhì)傳感器，可以識別來自病毒、細(xì)菌或宿主本身的雙鏈DNA(double-stranded DNA，dsDNA)。AIM2由PYD和HIN-200結(jié)構(gòu)域組成，AIM2蛋白是AIM2炎性小體激活成分。Li等[21]研究發(fā)現(xiàn)胞漿DNA通過環(huán)磷酸腺苷合成酶和AIM2參與多種獨立但互補(bǔ)的DNA傳感信號，在缺血時協(xié)同發(fā)揮最大的炎癥反應(yīng)。胞質(zhì)雙鏈DNA的抑制劑A151顯著減少腦梗死體積，減輕神經(jīng)缺陷，并減少細(xì)胞死亡，抑制整體神經(jīng)炎性反應(yīng)，并可能為缺血性卒中提供一種新的治療理念。Liang等[22]發(fā)現(xiàn)MEG3基因敲除可抑制氧糖剝奪/復(fù)氧誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡和炎癥反應(yīng)。缺乏MEG3可抑制caspase-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低AIM2、ASC、裂解的caspase-1和GSDMD-N的表達(dá)，提示MEG3/miR-485/AIM2軸在腦缺血再灌注過程中通過激活caspase-1信號通路參與細(xì)胞焦亡的發(fā)生，可能是缺血性卒中有效的治療靶點。

2.4 NLRC4 NLRC4又被稱為IPAF(IL-1β converting enzyme protease activating factor，IL-1β轉(zhuǎn)換酶蛋白激活因子)，為NLR家族成員之一。NLRC4受體的特征在于3個結(jié)構(gòu)域：其N端為caspase募集結(jié)構(gòu)域(caspase recruitment domain，CARD)，是效應(yīng)結(jié)構(gòu)域，可募集并活化Pro-caspase-1，負(fù)責(zé)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；中間為NACHT結(jié)構(gòu)域，是NLR家族成員共有的特征性結(jié)構(gòu)域，自N端至C端依次為NBD-HD1-WHD-HD2，它能介導(dǎo)NLR分子的寡聚并改變其構(gòu)型；C端為亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)域(leucin rich repeat，LRRs)，負(fù)責(zé)PAMP等配體的識別和結(jié)合。近年來研究表明，炎性小體激活可導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞死亡，進(jìn)而導(dǎo)致缺血性腦卒中后腦部損傷和神經(jīng)系統(tǒng)損害。Wang等[23]研究表明在高糖缺氧/復(fù)氧(H/R)誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞中，敲除長鏈非編碼RNA-Fendrr(LncRNA-Fendrr)基因后，NLRC4和炎性細(xì)胞因子減少。LncRNA-Fendrr可通過E3泛素連接酶HERC2保護(hù)NLRC4蛋白的泛素化和降解，從而加速小膠質(zhì)細(xì)胞的焦亡。

3 炎性小體參與腦缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷

3.1 炎性小體與細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是主動過程，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等作用。經(jīng)典凋亡的激活主要通過兩條途徑發(fā)生。一種是外源性途徑，通過激活細(xì)胞表面的凋亡受體激活，最終激活caspase-8或caspase-10；另一種是內(nèi)源性途徑，也稱為線粒體凋亡途徑，起始于線粒體細(xì)胞色素C并激活caspase-9。這兩種途徑都會導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，最終通過激活caspase-3導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。以往的研究表明，腦缺血再灌注產(chǎn)生的自由基主要由線粒體釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元的氧化應(yīng)激。線粒體中活性氧的過量產(chǎn)生可損傷線粒體和脂質(zhì)，從而損害線粒體功能并導(dǎo)致通透性增加。通透性增高的線粒體釋放細(xì)胞色素C，激活caspase并導(dǎo)致腦缺血再灌注后的細(xì)胞死亡。Kang等[24]沉默TRIM22基因抑制NF-κB/NLRP3的激活，抑制神經(jīng)炎癥和細(xì)胞凋亡，表明TRIM22可能是治療腦I/R損傷的潛在靶點。

3.2 炎性小體與細(xì)胞自噬 在自噬過程中，細(xì)胞內(nèi)形成自噬囊泡，將自身的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器包裹，然后與溶酶體融合并對其降解。NLRP3炎性小體與自噬之間存在著密切關(guān)系。一方面，NLRP3炎性小體的激活可以調(diào)節(jié)自噬的誘導(dǎo)；另一方面，自噬可以控制炎性小體的激活及其活性。它們共同調(diào)節(jié)宿主防御、炎癥反應(yīng)及預(yù)防過度炎癥間的平衡，并形成了必需的正負(fù)反饋循環(huán)。caspase-1的激活可抑制自噬誘導(dǎo)，激活炎癥反應(yīng)，這是清除病原體所必需的。然而，過度的炎癥反應(yīng)可以導(dǎo)致器官和組織損傷以及誘發(fā)炎性疾病。自噬可以通過清除NLRP3炎性小體激活物和炎性成分抑制炎癥反應(yīng)。Wang等[25]發(fā)現(xiàn)抑制GSK-3β可通過增強(qiáng)腦缺血再灌注損傷中的自噬活性而下調(diào)NLRP3表達(dá)水平，提示GSK-3β可能是其特異性靶點。He等[26]發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注損傷激活NLRP3炎性小體，提高caspase-1、IL-1β和IL-18水平，自噬活性增強(qiáng)。白藜蘆醇是一種特異性NAD-依賴性去乙酰化酶Sirtuin-1(NAD-dependent deacetylase sirtuin-1，Sirt1)激動劑，白藜蘆醇治療明顯減少了腦梗死體積和腦含水量，并改善神經(jīng)學(xué)評分。側(cè)腦室注射3-MA抑制自噬可阻斷白藜蘆醇對NLRP3炎性小體激活的抑制作用。敲低Sirt1顯著阻斷白藜蘆醇誘導(dǎo)的自噬活性和對NLRP3炎性小體激活的抑制，上調(diào)自噬，提示白藜蘆醇通過抑制Sirt1依賴的自噬活性來抑制NLRP3炎性小體的激活，從而對腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。

3.3 炎性小體與細(xì)胞焦亡 細(xì)胞焦亡是一種程序性細(xì)胞死亡，其發(fā)生途徑主要為兩條途徑。caspase-1的經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑為NLR家族的pyrin結(jié)構(gòu)域通過識別同源配體與ASC結(jié)合，而后結(jié)合并活化caspase-1的前體，形成具有活性的caspase-1。活化的caspase-1將GSDMD裂解為22 kDa的C端片段和31 kDa的N端片段，GSDMD-N的產(chǎn)生直接誘導(dǎo)了細(xì)胞膜穿孔、破裂，細(xì)胞內(nèi)容物釋放引發(fā)炎癥反應(yīng)。同時活化的IL-1β和IL-18蛋白通過細(xì)胞膜上的氣孔被釋放到細(xì)胞外[27]。在以革蘭陰性菌表面內(nèi)毒素(lipopolysaccharide，LPS)為代表的各種感染因素的刺激下，細(xì)胞焦亡非經(jīng)典途徑將被活化。caspase-11被證明能作為天然受體與LPS結(jié)合，LPS可以胞吞形式進(jìn)入細(xì)胞與caspase-11前體結(jié)合并將其活化，活性的IL-1β和IL-18等內(nèi)容物隨著細(xì)胞膜的破裂、穿孔而釋放引發(fā)炎癥反應(yīng)。同時，GSDMD的N端片段通過典型途徑激活NLRP3，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡[28]。Li等[29]發(fā)現(xiàn)吲哚布芬或阿司匹林預(yù)處理聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛可通過抑制NF-κB/NLRP3信號通路，減輕大鼠腦缺血再灌注和PC12細(xì)胞氧糖剝奪/復(fù)氧炎性小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。Fann等[13]的研究表明，腦缺血再灌注損傷發(fā)生時，外周炎性細(xì)胞透過血腦屏障與中樞系統(tǒng)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞均可釋放等IL-18、IL-1β促炎性細(xì)胞因子，引起焦亡相關(guān)蛋白高表達(dá)，導(dǎo)致廣泛的膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞死亡，表明細(xì)胞焦亡在腦缺血再灌注損傷過程中發(fā)揮重要作用，抑制NLRP3炎性小體表達(dá)可以同時抑制下游焦亡途徑相關(guān)蛋白的表達(dá)，限制炎癥反應(yīng)并減輕腦缺血再灌注損傷，針對神經(jīng)元炎性小體激活的治療干預(yù)可能為未來缺血性卒中的治療提供新的機(jī)會。

4 結(jié)語和展望

綜上所述，缺血性腦卒中是一個多因素參與的病理生理過程，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。對其病理生理學(xué)機(jī)制的深入研究將為該疾病的防治提供新的靶點。炎癥反應(yīng)作為一種組織損傷的先天免疫反應(yīng)，在急性損傷性疾病如缺血性腦卒中發(fā)生時首先被激發(fā)，其過程中炎性小體發(fā)揮著重要的作用。目前為止，已發(fā)現(xiàn)二十余種炎性小體[30]，其在缺血性腦卒中發(fā)生后病變部位表達(dá)異常，表明炎性小體是缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展的重要組成部分。雖然很多研究者在動物實驗研究上顯示通過基因敲除及基因沉默等技術(shù)，能有效地調(diào)控炎性小體的活性，對缺血性腦卒中起到一定的神經(jīng)保護(hù)作用，然而其研究仍需深入。因此，針對炎性小體信號上游和下游的多個潛在靶點的研究，如何通過干預(yù)炎癥小體的表達(dá)、組裝、活性及其產(chǎn)物來有效調(diào)控神經(jīng)炎癥、自噬、細(xì)胞凋亡等，并發(fā)現(xiàn)及挖掘有效的干預(yù)靶點，可能為該疾病的防治提供新的思路。