DTNBP1 基因多態性與精神分裂癥的研究進展

周 岑 王冬思 王曉東 韓彥龍 王春濤△

1）牡丹江醫學院生物學教研室，黑龍江 牡丹江157011 2）牡丹江醫學院生物學教務處，黑龍江 牡丹江157011

精神分裂癥（schizophrenia，SCZ）是一類高度遺傳、慢性且嚴重的精神疾患，終生患病率約為1%，遺傳率高達80%～85%，該病的發生主要受到遺傳、環境等風險性因素的影響［1］。精神分裂癥的臨床癥狀主要表現為思維、知覺、情感、行為等多方面的障礙及與精神活動的不協調，并伴有社會功能的嚴重下降；該病遺傳異質性極強，以認知功能障礙為主的患者預后較差［2］，會出現持續且明顯的精神異常，病情反復、遷延不愈，嚴重影響患者的健康和生活質量，給家庭和社會帶來長期且異常沉重的負擔。目前，以神經遞質假說為主的精神分裂癥發病機制研究廣受關注，與多巴胺、谷氨酸等神經遞質相關的肌營養不良短小蛋白結合蛋白1（dystrobrevin binding protein 1，DTN?BP1）基因成為重點研究對象。DTNBP1基因編碼dys?bindin-1蛋白，其與大腦發育密切相關［3］，不僅具有調控興奮性神經元活性、神經元間信號傳導的功能，還在突觸形成、突觸間化學信號傳遞及突觸活動中發揮重要作用［4-6］。已有研究證實，DTNBP1基因是精神分裂癥的易感基因之一［7-8］，其單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）的遺傳變異形式豐富且數量眾多，被廣泛應用于關聯研究當中。本文主要就DTNBP1基因在不同地區、人群中與精神分裂癥易感性之間的關聯做一綜述，以期為精神分裂癥的病因學、發病機制研究提供一定的理論基礎。

1 DTNBP1基因與精神分裂癥易感性的關聯研究

精神分裂癥屬于多基因遺傳病，其易感性即患病的風險由遺傳基礎所決定，眾多易感基因通過加性效應促進精神分裂癥的發生。現階段，已通過全基因組掃描和候選基因研究等方法，發現精神分裂癥的大量易感基因，其中DTNBP1 基因作為研究最為廣泛的易感基因之一，受到國內外學者的關注。國外研究大多選擇獨立樣本進行試驗，不僅在伊朗地區的高加索人群中發現，DTNBP1 基因的rs2619539位點的基因型、等位基因頻率分布在病例組和對照組中差異有統計學意義，且AC、AG單倍型與精神分裂癥的發病風險相關［9］；還在意大利地區的高加索人群中發現，AA 和CA 單倍型更易傳播給病情嚴重且持續的患者［10］。除此之外，在韓國亞裔人群中，DTN?BP1 基因的ACCC 和ACTA 單倍型則會對精神分裂癥產生顯著的保護作用，這種單倍型分布差異主要是由rs760761 和rs2619522 位點所造成的［11］。除發現單倍型的關聯外，還觀察到DTNBP1 基因的rs1997679、rs9370823、rs9370822和rs4236167位點與澳大利亞人群精神分裂癥患者相關［12］，且位于該基因3’區域的rs875462、rs760666 和rs7758659 位點也會導致歐洲、非裔美國人群患精神分裂癥的風險增高［13］。除上述基于獨立樣本的關聯研究得到陽性結果外，基于家系所展開的研究同樣得出DTNBP1基因可作為精神分裂癥易感基因的結論。KIROV等［14］在保加利亞地區招募488 個精神分裂癥核心家系參與試驗，發現在rs3213207 和rs2005979 位點處發生的變異會更易傳遞給患者，且有6個單倍型與精神分裂癥之間存在關聯。VAN等［15］在268個高密度愛爾蘭精神分裂癥家系中進行研究后也發現，DTNBP1基因的單倍型與精神分裂癥易感性密切相關，在此基礎上，RILEY 等［16］在大樣本量的關聯研究中同樣得出DTNBP1 基因與愛爾蘭人精神分裂癥之間存在關聯的結論。但MORRIS 等［17］并未發現DTNBP1 基因與愛爾蘭地區精神分裂癥的易感性相關。此外，在澳大利亞、印度、斯堪的納維亞、德國和韓國等地區進行的基于無關獨立樣本的關聯研究也并不支持DT?NBP1 基因會對精神分裂癥的易感性發揮作用［18-21］。YE 等［22］發現DTNBP1 基因的rs4715986 位點是導致漢族人群偏執型精神分裂癥的風險性因素。其他國內研究也多以大樣本量家系為研究對象，LI 等［23］對683 個中國四川地區的核心家系進行研究并觀察到DTNBP1 基因的rs3213207 和rs2619528 位點與漢族人群精神分裂癥密切相關，但未發現與蘇格蘭人群之間存在陽性關聯，提示精神分裂癥作為一種異質性極強的疾病，會因人群差異產生不同關聯結果。TANG等［24］也得出DTNBP1基因會對上海、西安精神分裂癥核心家系產生影響的結論。但對中國臺灣693 個核心家系展開的關聯研究卻未發現該基因與精神分裂癥之間存在關聯的證據［25］。上述試驗所出現的這種關聯結果并不一致的現象，可用樣本存在遺傳背景或風險等位基因效應差異、DTNBP1基因位點存在多個風險等位基因或不同單倍型與精神分裂癥存在關聯這些原因來解釋。

2 DTNBP1基因與精神分裂癥臨床癥狀的關聯研究

精神分裂癥作為一種嚴重的精神疾患，其臨床癥狀復雜多樣，通常采用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）進行判定，信效度佳［26］。目前，多以陽性癥狀、陰性癥狀和認知功能障礙等核心癥狀為研究內容開展關聯研究。

2.1 DTNBP1基因與陽性癥狀 精神分裂癥陽性癥狀的特點是患者常表現出幻覺、妄想、知覺障礙、偏執或持續性離奇行為等癥狀［27］，其中知覺障礙的患者又會表現出不同程度的幻聽、幻視、幻嗅和幻味［28］。現階段，DTNBP1基因與精神分裂癥陽性癥狀之間的關聯研究還未深入，僅在韓國亞裔、中漢、澳大利亞和愛爾蘭人群中有所研究。在亞洲人群中的研究［29］發現，DTNBP1基因的rs1011313和rs3213207位點所構建的AA 單倍型在韓國亞裔人群中對精神病性陽性癥狀具有保護作用，能使患者出院時PANSS 總分及陽性癥狀得分有所降低；但在中國漢族人群中，rs9464793位點處攜帶有GG基因型則會增加精神分裂癥陽性癥狀得分［30］，表明該基因確實會對精神分裂癥的陽性癥狀產生一定的影響。CHEAH 等［31］則在澳大利亞人群中發現，DTNBP1基因的rs4236167、rs1997679 和rs9370822 位點分別與一般或特殊類型的幻聽、幻視以及幻嗅之間存在關聯，該研究結果可作為DTNBP1 基因調控谷氨酸、多巴胺等神經遞質在腦視覺、聽覺區域發揮作用的證明。但對愛爾蘭人開展的關聯研究卻未獲得一致結果，即DTNBP1基因多態性并不是導致精神分裂癥陽性癥狀出現的主要原因［32］。鑒于與陽性癥狀的關聯研究仍未深入

且結果尚不一致，存在出現假陽性結果的可能性。在后續研究過程中，納入精神功能異常亢進、妄想和言語失控等陽性癥狀核心指標，對進一步評估DTN?BP1基因與精神分裂癥陽性癥狀之間的關聯是很有必要的。

2.2 DTNBP1基因與陰性癥狀 精神分裂癥以陰性癥狀為主的患者會出現情感淡漠、注意力難以集中或思維言語障礙等表現［33］，精神活動趨于衰退。陰性癥狀的出現與前額葉皮層多巴胺相對缺乏或5-羥色胺（5-HT）釋放過多有關［34］，且與認知功能密切關聯，陰性癥狀越嚴重，則認知功能損害越明顯，提示腦損害可能是兩者發生的潛在原因［35］。DEROSSE等［36］在高加索人群中進行試驗，發現DTNBP1 基因的CTCTAC 單倍型不僅與精神分裂癥、神經認知功能障礙之間存在關聯，還會導致嚴重的陰性癥狀發生。兩項在愛爾蘭人群中展開的關聯研究也獲得了陽性結果，不僅發現DTNBP1基因的6種單倍型更易傳遞給陰性癥狀顯著的患者［37］，還觀察到攜帶有CAT 單倍型的患者陰性癥狀得分更高［38］，均對該基因與精神分裂癥陰性癥狀之間的關聯進行驗證。除觀察到單倍型與陰性癥狀之間的關聯外，還發現DT?NBP1基因的rs3213207位點與挪威人群精神分裂癥陰性癥狀的嚴重程度密切相關［39］；rs2619528 和rs2619522 位點也與芬蘭歐羅巴人群精神分裂癥患者的陰性癥狀及認知障礙存在關聯［40］。國內對陰性癥狀開展的關聯研究還未深入，僅SUN等［41］發現DT?NBP1基因的rs2619539位點的CG基因型與自主性、談話流量缺乏等陰性癥狀相關。精神分裂癥的陰性癥狀與認知損害之間相互影響，可能存在同源性病理基礎。在上述試驗中，DTNBP1基因不僅與陰性癥狀相關，還對認知功能產生了相應的影響，提示在后續試驗過程中，可將陰性癥狀和認知損害作為指標同時研究。

2.3 DTNBP1基因與認知功能障礙 精神分裂癥認知功能障礙涉及記憶力、注意力、信息整合能力或視覺廣度等多個認知領域［42］，會在其他癥狀之前表現，并遷延整個病程，與整體預后水平相關，嚴重影響患者的日常生活和就業能力［43］。現階段DTNBP1 基因多態性與記憶力之間的研究出現較多陽性結果，VA?RELA-GOMEZ等［44］和HASHIMOTO等［45］分別在西班牙精神分裂癥患者和日本亞裔健康人群中進行試驗，均得出DTNBP1 基因的rs2619539 位點與記憶力相關的結論，充分證實該基因會對記憶能力產生影響。此外，在馬來人中，TAN等［46］也觀察到rs2619522和-1438G/A位點與精神分裂癥患者的短期言語記憶相關。與此同時，DTNBP1基因與其他認知領域障礙之間的關聯研究也在不斷開展，在德國高加索人群中發現，rs909706位點與持續注意力、視空間障礙顯著相關［47］；BAEK［48］和STEFANIS［49］等也分別在韓國亞裔、希臘人群精神分裂癥患者中得出DTNBP1 基因的rs760761位點與注意力等認知領域存在關聯的結論，表明DTNBP1 基因突變是導致精神分裂癥患者注意力、視空間等認知領域特殊缺陷產生的可能原因之一。目前認知功能障礙已成為研究的熱點和重點，患者認知功能的恢復程度將直接影響疾病的預后，對患者及其家庭而言意義重大，后續應有更多試驗來闡明DTNBP1 基因多態性對于精神分裂癥認知功能障礙所起到的作用。

3 總結與展望

DTNBP1 基因所編碼的dysbindin-1 蛋白被證實會對大腦發育產生影響，并參與谷氨酸、多巴胺信號系統的調控過程，與精神分裂癥的易感性密切相關。現階段，雖已有大量研究證實該基因是精神分裂癥的易感基因之一，推動了精神分裂癥神經遞質假說的研究，但仍然存在許多問題：首先，精神分裂癥作為一種復雜疾病，遺傳異質性極強，DTNBP1 基因可能僅作為眾多微效基因中的一員，與其他基因共同作用導致精神分裂癥的發生，僅研究該基因難以對精神分裂癥的發病機制進行闡明；其次，關聯研究雖廣泛進行，但不同試驗的樣本納入標準不同、研究的單核苷酸多態性不同都會導致不同結果的出現。針對上述問題，應在未來的研究過程中，選擇不同遺傳背景的參與者、擴大實驗樣本量進行病例對照研究；同時對DTNBP1 基因的分子生物學功能也要進行深入研究，探究其參與精神分裂癥發生、發展的病因學機制。總之，廣泛研究DTNBP1 基因多態性與精神分裂癥的關系，對于闡明精神分裂癥發病風險、臨床癥狀，構建精神分裂癥預防、治療體系均具有重大意義。