帕金森病前驅期非運動癥狀的相關研究進展

薛曉帆， 肖 燕， 周立春綜述， 許二赫， 陳 彪審校

帕金森病是常見的神經退行性病變，早期診斷及干預可以有效改善帕金森病患者的預后。2015年國際運動障礙學會強調了帕金森病前驅期的重要性，在帕金森病前驅期中患者已經出現中樞或周圍神經病理性改變，患者可表現為不同程度的非運動癥狀和體征，但有限的運動癥狀仍不足以作出帕金森病的診斷。了解目前帕金森病前驅期非運動癥狀的特點及可能的生物標記物，將有助于臨床醫生更早的甄別可疑的帕金森病患者，而本文就近期國內外帕金森病前驅期主要的非運動癥狀(嗅覺減退、睡眠障礙、認知功能下降、神經精神癥狀及自主神經功能障礙)特點及可能發生機制的相關文章進行分類敘述，旨在提高臨床醫生對帕金森病前驅期非運動癥狀的關注及加強相關臨床回顧性或前瞻性研究。

1 背 景

帕金森病 (Parkinson’s disease，PD) 是老年人中最常見的緩慢進展的神經退行性病變之一，它以黑質多巴胺能神經元的異常丟失及中樞、周圍神經α突觸核蛋白、路易小體異常沉積為主要的病理改變[1]。PD典型的運動癥狀為震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態異常。近期研究表明在PD患者最開始出現典型的運動癥狀之前數年或十余年，就已經出現了特征性的神經系統病理改變。除環境及遺傳因素外，很多非運動癥狀也在PD患者前驅期中發現，例如嗅覺減退，睡眠障礙，認知功能下降，情感障礙和自主神經功能障礙[2]。早期診斷PD對于及時有效干預疾病進展是十分關鍵的[1]。在2015年，國際帕金森與運動障礙協會修訂了前驅期PD的診斷標準，其中特別強調了臨床非運動癥狀作為PD早期標記物的重要性[3]。下文將主要就常見的PD前驅期非運動癥狀與PD的相關性研究進行闡述。

2 帕金森病前驅期非運動癥狀

2.1 嗅覺減退 嗅覺功能障礙是PD的非運動表現之一，國內一項橫斷面研究報告顯示88.43%PD患者會出現嗅覺功能減退[4]。嗅覺信息主要由嗅球經嗅束直接進入初級嗅覺皮質包括前嗅核、梨狀皮質、嗅結節、內嗅區、杏仁核周圍皮質、皮質內側杏仁核，并進一步投射至次級嗅覺皮質，如海馬、杏仁核復合體[5]。同時嗅覺的傳遞涉及多巴胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素和血清素等多種遞質調節。有研究根據經典的Braak分期推測PD患者前驅期嗅覺功能障礙的出現主要是由于在外周神經、中腦、大腦皮質等部位受累之前即在初級、次級嗅覺中樞及其他嗅覺相關區域出現a突觸核蛋白的病理性沉積[6]。同時有研究表明嗅覺功能障礙可能不完全于嗅覺結構的病理有關，杏仁核的神經退化、疾病相關的神經遞質的功能改變可能也會導致PD的嗅覺功能障礙的出現[6，7]。

嗅覺功能障礙可分為氣味識別障礙、嗅覺鑒別障礙及嗅覺記憶障礙等類型，甚至在PD確診數十年前即可出現相關表現。一項前瞻性研究報道稱散發性快速動眼期睡眠障礙 (idiopathic Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder，iRBD) 人群中嗅覺功能障礙是最早出現的前驅非運動表現，可追溯至PD出現典型運動癥狀前22 y，且診斷準確性高(0.889，95%CI0.825～0.954)[8]。與其他PD前驅期非運動表現相比，嗅覺功能障礙在PD中具有較高特異性。一項納入1847例50歲無PD人群的前瞻性研究表明隨訪5 y后診斷有PD的患者中60%的人群在基線水平即存在嗅覺減退，而未診斷PD的人群中僅有29%的人群在基線水平處存在嗅覺減退[9]。另外一項回顧性研究顯示嗅覺喪失對于鑒別年齡>50歲的診斷PD 5 y的患者具有75%的敏感性及86%的特異性，且嗅覺障礙在PD及路易體癡呆 (Dementia with Lewy Bodies，DLB) 前驅期中似乎是特異性的表現，目前尚無證據表明亨廷頓病、脊髓小腦性共濟失調或進行性核上性麻痹前驅期存在嗅覺缺失表現[10]。同時還有研究顯示PD前驅期嗅覺功能障礙的病理生理變化與其他非運動癥狀，如認知障礙、睡眠障礙之間存在部分重疊[11]。

2.2 睡眠障礙 80%的PD患者都存在睡眠問題[12]，除PD的運動癥狀和非運動癥狀可繼發引起患者睡眠障礙外，部分PD患者前驅期也可以睡眠障礙為主要臨床表現，常見的與PD相關的睡眠障礙主要包括：失眠、不寧腿綜合征、RBD、日間過度睡眠、阻塞性睡眠呼吸暫停和睡眠節律紊亂[13]。其中快RBD預測PD發生的敏感性最高，睡眠節律紊亂，睡眠呼吸暫停，失眠等也是PD可能的危險因素。

RBD表現為睡眠過程中快速動眼期 (rapid eye movement，rem) 期發生的與不良夢境相關的異態睡眠行為[14]，RBD發病機制主要集中于腦干、延髓的rem睡眠期開/關區，以及參與調控rem期睡眠的藍斑核、背外側被蓋核、腦橋腳核、中縫核、延髓巨細胞網狀結構以及腹外側網狀脊髓束，以上結構環路的損害均可引起RBD的發生，臨床主要通過多導睡眠圖明確診斷[15，16]。目前研究認為，iRBD是α突觸核蛋白病的早期階段，大部分iRBD患者α突觸核蛋白異常沉積主要位于腦干(藍斑下核及巨細胞核)、間腦、杏仁核與廣泛的大腦新皮質[17]。不僅如此，iRBD患者也同時存在周圍神經α突觸核蛋白異常病理改變，可累及椎旁交感神經鏈，心外膜脂肪組織內神經節以及腸肌間神經叢[17]。而隨著RBD癥狀延長，患者伴發認知障礙、植物神經紊亂、嗅覺減退的幾率也逐步增高，這可能與α突觸核蛋白沉積部位相關[18]。Schenck等分別在1996年及2013年通過前瞻性研究發現，隨訪4 y的iRBD患者發展為PD的比例為38%，隨訪16 y后發展為PD的比例上升至44.8%[19]。近期一項關于174例平均隨訪4 y的iRBD患者前瞻性研究顯示，有65例患者發展成為了α突觸核蛋白相關的神經退行性疾病，其中24例為PD[18]。雖然RBD作為PD前驅期重要的臨床表現如何啟動或加速PD進展目前仍不明確，但臨床上可通過iRBD患者病例特點提高對未來罹患PD的預測，例如高齡、男性、日間嗜睡，臨床上伴發嗅覺減退、辨色障礙、抑郁、自主神經功能紊亂及認知障礙，或存在中樞神經系統α突觸核蛋白異常沉積的影像學特點[15，20]。

除RBD外，夜間睡眠呼吸暫停也是導致PD的獨立危險因素。一項涉及1944例患有睡眠暫停的研究顯示，相比正常對照組，3 y后進展為PD的患者為0.9%，其中男性及年齡超過60歲的睡眠暫停患者罹患PD的可能性更高[21]。這可能與夜間睡眠暫停引起的慢性缺氧誘發的氧化應激及炎癥反應加速了黑質多巴胺神經元的損傷相關[15]。有學者認為，年齡增長伴隨的睡眠質量下降與睡眠節律紊亂也是PD的致病因素。研究顯示老年人慢波睡眠的活性下降通常與內側前額葉灰質萎縮相關，而慢波睡眠活性反映了突觸密度或皮質突觸的聯結強度[15]。另有研究顯示，衰老引起的睡眠節律失衡直接影響了中樞神經系統谷氨酸能系統清除腦脊液中的異常蛋白，包括α-突觸核蛋白、β淀粉樣蛋白(amyloid-beta protein, Aβ)、TDP-43以及磷酸化的tau蛋白等，而這些蛋白的過度沉積均與PD疾病的發生發展相關[22]。不僅如此，因工作或生活方式造成的睡眠節律紊亂或慢性失眠同樣是PD前驅期的危險因素，一項前瞻性研究顯示，經常值夜班的護士相比不值夜班的護士增加PD的患病風險[23]，超過3 m的慢性失眠患者罹患PD的風險較正常人增高，這可能與晝夜節律改變后引起褪黑素濃度異常相關，而PD患者血清褪黑素和皮質醇濃度較正常人出現了異常改變[15]；日間嗜睡在PD前驅期的發生可能與晝夜節律改變也存在相關性[15]，但具體機制仍需大樣本研究進行探討。

2.3 認知功能下降 研究顯示，32.9%的新診斷的PD患者都存在輕度認知功能障礙 (Mild cognitive impairment，MCI)[24]，而在長達20 y的隨訪研究中83%的PD-MCI患者都會進展為PD癡呆(Parkinson’s disease dementia，PDD)[25]。與PD相關的認知障礙主要表現在注意力、執行力、語言、視空間定向力等認知域[26]，研究顯示后部皮質相關功能損害更嚴重的PD-MCI患者相比額葉損害嚴重的PD-MCI患者更容易進展為PDD[27]。相比其他退行性病變，PD患者早期出現記憶力損害的現象并不突出，而進入PDD階段，在上述認知域損害的基礎上進一步發展為視覺及詞語記憶，工作及學習記憶能力的損害[28]。PD相關的認知障礙主要與皮質下神經元的退行性病變、突觸核蛋白異常沉積引起相應核團或皮質萎縮有關，而這種萎縮并不常累及海馬[28，29]。而皮質下神經元的退行性病變會引起多種神經遞質的分泌異常，其中膽堿能神經元傳遞乙酰膽堿的能力下降突出表現在Meynert基底核(nucleus basalis of Meynert，nbM)內，而路易小體的異常沉積也在nbM中極為常見，nbM的神經元退行性病變目前被認為是鑒別PD與阿爾茨海默氏癥 (Alzheimer’s disease，AD) 的重要指標之一[30]。

特征性的認知域損害是PD前驅期的重要臨床表現。近期一項前瞻性研究證實，平均在PD患者診斷前的5.6 y里，簡易精神狀態檢查 (Mini-Mental State Examination，MMSE) 分數就已經出現了下降趨勢；診斷前的7.1 y里，患者的字母數字替換測試 (letter-Digit-Substitution Test，LDST) 就已出現明顯受損；而相比正常對照組，斯特魯色詞測驗 (Stroop test tasks) 也在PD患者診斷前平均的3.8～6.2 y內出現差異；而記憶力下降則在PD診斷前的1.5 y才逐漸表現出來[31]。如果在前驅期同時伴有姿勢平衡障礙、日間嗜睡，植物神經紊亂或RBD的MCI患者，進展為PDD的風險明顯增高[28，32]。除特征性的認知域損害特點外，載脂蛋白E (apolipoprotein E，ApoE) ε4等位基因攜帶者，tau(microtubule-associated protein tau，MAPT)基因突變、H1/H2 單體型及葡萄糖腦苷脂酶 (glucocerebrosidase，GBA) 基因突變都是出現PD前驅期相關認知功能障礙的危險因素[28]。另外隨著醫學影像技術的發展在PD前驅期患者及診斷明確的PD-MCI、PDD患者中的應用也提供給前驅期MCI患者一些啟示，研究表明功能核磁共振影像技術 (functional magnetic resonance imaging，fMRI) 及代謝相關正電子成像術 (positron emission tomography，PET) 中PD伴認知障礙的患者更容易出現雙側額葉、枕葉、頂葉及尾狀核萎縮及低代謝[33，34]，彌散張量成像技術 (diffusion tensor imaging，DTI) 顯示發展為PDD的患者更容易出現中心部白質的平均擴散系數 (mean diffusivity，MD) 增高[35]，膽堿能相關PET提示發展為PDD患者更容易出現額葉、顳葉皮質膽堿能活性降低[36]。同樣，腦脊液中的一些生物標記物也能起到預測PD認知障礙進展方向的作用，研究顯示低水平的Aβ42，高水平的心臟脂肪酸結合蛋白以及高水平的α突觸核蛋白都能起到預測PD前驅期相關的認知功能下降趨勢的作用[28]。

2.4 神經精神癥狀 30%的PD患者都合并不同程度的焦慮抑郁癥狀，其中以抑郁癥狀為主要表現[37]。PD相關的精神癥狀除繼發因素外主要與中樞神經系統神經遞質的失衡相關。臨床統計發現，第一次出現抑郁癥狀距離診斷PD的時間窗可以從1 m到36 y不等，平均前驅期有10 y[38]。因為人群中抑郁癥的發病率是缺乏特異性的[39]，所以單純的抑郁癥狀對PD前驅期的診斷意義不大[40]。有前瞻性研究顯示PD前驅期表現為焦慮抑郁癥狀的患者，與正常對照組相比，除分數輕度下降外，在前驅期并沒有明顯特異性，只在前驅期2.3 y左右PD患者的情感障礙才會變得顯著[31]。但交叉癥狀研究也提示，如果抑郁患者合并PD家族史、嗅覺減退、便秘、輕度運動障礙或黑質高回聲等特點也是進展為PD的潛在臨床標記物[40～43]。近期有研究顯示，重度抑郁癥 (Major depression disorder，MDD) 合并上述伴隨癥狀的患者發展為PD的傾向明顯增高[44]。

2.5 自主神經功能障礙 自主神經功能障礙被認為是PD非運動表現之一，甚至在PD診斷前10～20 y即可出現[45]。同時自主神經功能障礙結合其他非運動癥狀，尤其是RBD、嗅覺減退，對于鑒別診斷α突觸核蛋白病具有重要意義[8]。一項橫斷面研究表明約84%的PD患者存在自主神經功能障礙表現[46]，其中心血管系統、消化系統、泌尿生殖系統以及瞳孔運動等功能障礙表現較為常見。這些表現可能是由早期神經退行性病變累及迷走神經背側運動核及沿心臟、腎上腺周圍組織、膀胱、皮膚、結腸分布的Lewy神經突、交感神經節的路易小體中α突觸核蛋白的變性沉積所致[10]。心血管癥狀是最常被發現和研究的自主神經功能障礙表現，在PD患者中幾乎普遍存在，并可能先于運動癥狀出現，主要包括直立性低血壓、心率變異性減退、臥位高血壓等，但受藥物、年齡、環境、血壓測量時間及樣本特征等因素影響較大。有報道表明在排除血壓降低情況后，仰臥位靜息心率<70 bpm和體位變動后心率反應<10 bpm與PD/DLB表型轉化密切相關[47，48]。消化道癥狀主要包括便秘、流涎、吞咽困難。其中便秘是特發性PD所有階段的常見主訴，在PD診斷前發生率可達70%～80%，且在PD出現典型運動癥狀前10～16 y即可出現[8，9]。有研究表明于PD前驅期的前10～16 y可出現勃起功能障礙表現，相繼于直立性低血壓而出現。而尿路癥狀主要出現于PD表型轉化前7～9 y，相對出現較晚且癥狀輕微[8]。

3 總結與展望

綜上所述，PD患者前驅期中非運動癥狀在PD的病理生理發展過程中起到十分重要的作用，各類非運動癥狀出現的病理基礎與對應部位的神經元退行性病變，α突觸核蛋白異常沉積相關，但臨床上PD患者前驅期非運動癥狀癥狀出現的順序目前仍無規律性。且目前大量研究證實，PD前驅期的非運動癥狀的發生發展是互相重疊相互影響的，關于PD前驅期各系統損害的具體發病機制尚不明確，臨床上仍需要大樣本的前瞻性研究系統性觀察各類非運動癥狀發生發展的特點，利用血清、腦脊液及影像學等生物標記物來綜合分析，尋找到敏感度極特異性更高的生物標記物組合，系以便于篩選特異性的PD前驅期患者，來更好的預測遠期PD的發展趨勢，有利于臨床醫生早期診斷早期干預，最終達到患者受益的目的。