抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白G抗體相關疾病8例臨床特點及康復結局研究

肖海兵， 楊清燕， 林慧婷， 崔玉真， 李 凌， 李黎娜， 葉晉豪， 盧鎮澤， 曾文雙， 黃 瑩，2， 褚曉凡，2

中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病是一類少見疾病的統稱，該類疾病通常導致青壯年人群神經功能殘疾，主要包括多發性硬化 (multiple sclerosis，MS)、視神經脊髓炎譜系疾病 (Neuromyelitis optic spectrum disorders，NMOSD)、抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白G抗體(anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG，MOG-IgG)相關疾病 (MOG-IgG associated disorders，MOGAD)、急性播散性腦脊髓炎等。其中MOGAD是最近幾年才被認識和描述的一種新疾病[1]，在人民衛生出版社2015年第3版的八年制《神經病學》教材中，尚沒有關于該病的章節。該病非常罕見，目前尚無其流行病學的確切數據，預估其患病率小于十萬分之一[2]。然而，隨著病例報道的積累，學者們逐漸認識到，MOGAD患者通常出現的視神經炎、脊髓炎、腦干腦炎和腦膜腦炎等癥狀，與MS、NMOSD的癥狀既有明顯的重疊，又有顯著的差異[3，4]。2018年，國際上刊出了兩篇重要論文[5，6]，一篇題為“MOG 腦脊髓炎診斷和抗體檢測專家共識”，另一篇題為“MOG-IgG相關疾病的擬診斷標準”。這兩篇論文的刊發，標志著國際主流學術界認可了MOGAD是一種獨立的疾病譜。2020年，中國免疫學會神經免疫分會也基于中國經驗刊發了《抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G 抗體相關疾病診斷和治療中國專家共識》(以下簡稱《MOGAD中國共識》)，用于指導該病在我國的診治[7]。然而，由于該病被認識的時間不長，目前報道的病例數也不多，有必要繼續對該病的病例組進行報道，有利于提高臨床及研究人員對該病的認識，也為后期該病的共識或指南修訂提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016年1月至2020年12月在香港大學深圳醫院成人神經科被診斷為MOGAD的所有病例(有1例患者由深圳市人民醫院轉診而來，其影像學資料從該院獲取)。作者根據中國免疫學會神經免疫分會2020年發布的《MOGAD中國共識》，對上述患者在我院的診治檔案進行重新回顧和分析，確保患者符合新版診斷標準，并進行門診或電話訪視。病例納入標準：①符合2020年《MOGAD專家共識》的診斷標準；②曾在我院住院診療，且可通過面訪或電話訪視獲取最新臨床狀態和預后信息；③采用全長人MOG作為靶抗原的細胞免疫熒光法檢測血清MOG-IgG陽性。排除標準：①MOG-IgG低滴度陽性，且臨床綜合征不典型者或以其它診斷可更好解釋者；②失訪或拒絕回訪者。本回顧性研究已得到香港大學深圳醫院倫理委員會批準(No. 2015-12)。

1.2 研究方法 對符合上述標準的患者的資料進行收集和分析。包括：人口統計學(起病年齡和性別等)、臨床特征(發病癥狀、有無復發，以及復發的癥狀)、影像學(主要是顱腦、脊髓及視神經的MRI)、血液和(或)腦脊液中樞神經脫髓鞘抗體、腦脊液及血液的常規生化檢查、腦脊液寡克隆帶、電生理測試(誘發電位)、眼科學檢查(視力、視野、眼底測試等)、以及治療方案。采用擴展的殘疾狀態量表(Expanded Disability Status Scale，EDSS)和改良的Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評分來評價患者的神經功能。因為視覺功能是該病最常受損的系統，故提取EDSS中視覺功能系統評分(visual function system scale，VFSS)對該項功能做單獨分析。

所有患者的血清均被送至廣州金域或廣州歐蒙醫學檢驗公司，采用細胞免疫熒光法檢測水通道蛋白4抗體(Aquaporin 4 IgG antibody，AQP4-IgG)以及MOG-IgG。MOG-IgG檢測時采用了全長人的MOG作為靶抗原。兩例低滴度MOG-IgG陽性的患者血清亦被送往中山大學附屬第三醫院神經內科實驗室接受了復核。

2 結 果

2.1 一般資料 最終納入患者8例，男女比例1∶1。發病年齡20～56歲，中位年齡34歲。均為中國漢族人。起病至今病程最長108 m，最短者5 m，中位病程42 m；所有患者血清MOG-IgG均呈陽性，首次陽性結果中，1∶10低滴度陽性有3例(37.5%)，1∶32高滴度陽性者有4例(50%)，1∶320超高滴度陽性者1例(12.5%)(見表1)。

2.2 臨床特征 8例患者中，首發癥狀表現為視神經炎的有4例(50%)，均為單側視神經炎；首發癥狀表現為腦膜腦炎或腦炎者2例(25%)，表現為脊髓炎者2例(25%)，其中1例病變在脊髓與延髓交界處，本文中將其歸于脊髓炎。

對8例患者進行為期3 m至23 m隨訪，共有4例患者出現了復發，1例患者復發時表現為視神經炎合并顯著腦膜炎，2例表現為單側視神經炎，另外1例在首次發生腦炎后復發兩次腦膜腦炎(或單純腦炎)。首次MOG-IgG低滴度陽性(<1∶32)者復發率為33.3%，高滴度陽性者(≥1∶32)復發概率60%(見表1)。

2.3 腦脊液檢查 八例患者有2例(25%)腦脊液白細胞數量正常，1例為視神經炎，另1例為短節段脊髓炎(病例2，頸髓與延髓交界處病灶)。其余6例(75%)腦脊液白細胞數量異常(>5×106/L)，其腦脊液白細胞中位數為77×106/L (范圍17～420×106/L)。其中表現為腦膜/腦炎或長節段脊髓炎的患者，腦脊液白細胞數量常>100×106/L，顯著高于其它表現型者(見表1)。

表1 MOGAD患者人口學、臨床及檢驗情況

與細胞數異常率較高相比，患者的腦脊液蛋白含量的異常率不高。只有2例(25%)的患者被發現腦脊液蛋白增高。其中1例為病例1，表現為視神經炎合并腦膜炎，其腦脊液蛋白含量達到1317 mg/L；另1例為病例6，表現為長節段脊髓炎，其腦脊液蛋白量708 mg/L。

所有患者均接受了腦脊液寡克隆帶分析，僅有1例患者(病例5)出現腦脊液寡克隆帶陽性。該患者表現為復發性單側視神經炎，顱腦MRI表現為類似多發性硬化的影像學特征。其余患者腦脊液寡克隆帶均陰性。

2.4 影像學 在全部患者中，有2例(25%)患者眼眶增強磁共振、顱腦磁共振、脊髓MRI檢查正常(均為視神經炎患者，病例1和3)，其余6例(75%)出現不同的MRI異常。有1例視神經炎患者(病例4) 的顱腦MRI提示右側間腦及左丘腦可見到高Flair信號的亞臨床病灶伴局部強化(見圖1，A-B)，其眼眶MRI顯示右側視神經腫脹迂曲并強化，且伴隨右眶內廣泛T1增強信號(見圖1，C、D)。另1例視神經炎患者(病例5)表現為皮質/近皮質、腦室旁、幕下的多發高T2/Flair亞臨床病灶，類似于MS的影像學特征(見圖1，E-H)。脊髓磁共振的表現則呈多樣化，其中病例2表現為頸髓與延髓交界區短節段高T2/Flair病灶，呈偏心分布(圖2，A、D)。病例6表現為分散的、長短不一的脊髓內高T2/Flair病灶，主要呈中心性分布(圖2，E-H)。特征性的皮質信號異常主要出現在以腦炎/腦膜炎為首要臨床癥狀的患者中，病例7表現為右側額顳頂枕葉腦皮質的腫脹樣高T2/Flair病灶(圖3A)及同區域腦膜顯著強化信號(圖3B)。病例8在最后一次腦炎復發時出現左側內外側顳葉及枕葉的皮質腫脹，T2/Flair序列呈高信號(圖3C)，增強掃描時呈局部微弱的線狀強化(圖3D)。

A～D為1例右側視神經炎患者(病例4)：A：右側間腦及左側丘腦高Flair信號亞臨床病灶；B：T1增強掃描可見右側間腦不均勻片狀強化；C：眼眶橫斷面MRI增強掃描可見右側視神經與對側比較明顯呈腫脹迂曲且有強化；D：眼眶冠狀位MRI增強掃描可見右側視神經增粗、強化，右側眶內組織與對側相比也呈明顯強化。E～H為另1例視神經炎患者(病例5)的顱腦MRI：Flair序列可見近皮質(E)、深部白質(F)、腦室旁(G)及幕下腦橋(H)廣泛高信號脫髓鞘病灶

A-D為1例高頸段(脊延髓交界區)脊髓炎的頸椎MRI(病例2)：A：T2序列可見高頸段脊延髓交界區高信號炎癥病灶；B：為A圖紅色虛線處的橫斷面掃描，可見炎性病灶主要累及脊髓中心及后索；C： T1增強掃描見局部斑片狀強化；D：T2壓脂序列能更清晰地顯示出病灶。E-H為另1例脊髓炎(病例6)：E：T2掃描可見從C5-T3長節段脊髓內高信號(紅實線箭頭指示上界，紅虛線箭頭指示下界)；F：為E圖在紅色虛線處橫斷面掃描，可見病灶在髓內呈中心分布；G：T2壓脂序列更突出的顯示出病灶信號；H：在T7節段還可見分散的小脊髓病變(藍色箭頭所示)

A-B為1例腦膜炎表現突出的腦膜腦炎患者(病例7)：A：Flair序列各層面均顯示右側額頂枕顳皮質腫脹樣高信號(如紅箭頭所指)；B：T1增強掃描各層面均顯示相應區域腦膜信號與左側相比明顯強化(如紅箭頭所指)。C-D為1例復發多次的腦炎患者(病例8)：C：Flair序列左側內外側顳葉、枕葉均呈高信號腫脹(藍箭頭所指)；D：T1增強掃描提示病灶強化不明顯，僅內側顳葉少許線狀強化影

2.5 治療及神經康復結局 各例患者在癥狀發作的急性高峰期均有程度不一的神經功能殘疾。歷經藥物治療和各種積極的康復措施，在最后隨訪期均獲得了部分或者完全的康復(見表2)。7例患者(87.5%)在急性發作期接受了大劑量甲潑尼龍靜脈注射沖擊治療(IVMP，方案為500～1000 mg×3～5 d，靜脈滴注)，然后逐漸減量(緩解期劑量為1 mg/kg*d，根據癥狀緩解程度，每1～2 w減量5～10 mg)。5例患者(62.5%)同時接受了大劑量免疫球蛋白注射治療(IVIG，方案為0.4 g/Kg×5 d，靜脈滴注)，1例患者(12.5%)同時接受了血漿置換(隔天1.5L×5次)。有1例患者(病例1)在第一次發作時在外院診斷不明，未接受治療，第二次發作表現為視神經炎合并腦膜炎，入住我院接受了經驗性抗結核藥物聯合地塞米松(方案為20 mg/d，靜脈靜滴，后逐漸減量，臨床癥狀亦得到部分康復。病例7在起病初期疑診為病毒性腦炎同時接受了1 w的經驗性阿昔洛韋抗病毒治療。5例患者加用免疫抑制劑，均可控制病情發展。

有兩例患者因為行走不穩(病例2)和肢體癱瘓(病例6)，接受了物理治療師的物理治療(PT)；有3例患者(病例6～8)同時接受了作業治療師(OT)的康復治療；有1例患者存在失語(病例8)，同時接受了言語治療師(ST)的康復訓練(見表2)。

如表2所示，在發作急性期最高峰時，該病例組擴展殘疾狀態量表(EDSS)平均得分是(5±1.069)分，經治療后在末次隨訪(末訪)時下降至(2.19±1.689)分，差異有統計學意義。視覺功能狀態評分(VFSS)在高峰時平均得分是(4.75±0.957)分，末訪時下降至(3.25±0.957)分，雖然表現出下降趨勢，但經分析顯示差異無統計學意義。修訂的Rankin殘疾量表評分(mRS)在高峰時得分是(3.25±1.165)分，末訪時其得分下降至(1.25±1.035)，差異有統計學意義(表2)。上述結果顯示，經過藥物和康復治療，該病例組總體神功能康復情況良好。

表2 MOGAD患者的癥狀、治療以及神經康復結局

3 討 論

MOGAD是最近數年被認識的一種罕見的、獨立的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病。該疾病在成人主要累及青壯年人群，有明顯的致殘性和復發性，但同時又具備顯著的可治療性，因此對于該病進行充分地觀察和報道是必要的。本文的MOGAD病例系列中，男女患病比率為1∶1，中位年齡34歲，無60歲以上發病者，這與文獻報道基本一致[7]。

從臨床分型而言，視神經炎仍然是該病最常見的表型，在本病例系列中，視神經炎占首發癥狀的50%，占全部臨床癥狀的54%(見表1)，與大多數文獻報告是一致的。但個別研究中視神經炎占比高達90%，這可能與人種以及其研究人群包括小兒有關[8]。腦膜腦炎(或僅有腦膜炎/腦炎)是MOGAD常見的腦部癥狀，在本病例組中占全部發作的38.4%，這與同為中樞神經炎性脫髓鞘疾病的MS、NMOSD存在顯著區別。我們還發現，表現為腦膜腦炎的患者由于腦脊液的炎性反應非常強烈(CSF細胞數通常>100×106/L)，在就診初期易被誤診為顱內感染，甚至被經驗性地應用抗感染治療。本文的第1號和7號病例就曾分別被予以抗結核[9]、抗病毒治療(見表2)。其余患者表現為脊髓炎或者腦干腦炎。通常短節段的脊髓炎、單純視神經炎的患者腦脊液的白細胞僅會輕度增高或正常(<50×106/L)，而長節段脊髓炎或者腦膜/腦炎患者腦脊液白細胞增高很顯著(>100×106/L)。其中病例5的腦脊液中還檢測出寡克隆區帶，提示MOGAD與MS的在病理機制上可能有一些相似之處。

在磁共振影像學表現上，MOGAD存在廣泛多樣的改變。如前所述，視神經炎作為該病最常見的臨床表型，MRI通常陽性率不高，部分患者眼眶增強磁共振可表現為顯著的受累側視神經腫脹迂曲伴強化，且伴有眶內組織炎癥強化(見圖1，C-D)，本文的發現與其他報道是類似的。在既往的研究中提出，皮質腦炎是該疾病的特征性改變，可以出現T2/Flair高信號的皮質腫脹改變。在我們的病例組中，腦膜/腦炎為臨床癥狀的患者顱腦MRI出現顯著的單側的皮質腫脹，呈T2/Flair序列的高信號，可伴隨腦膜顯著或輕微強化(圖3)。與文獻報道的MOGAD腦炎MRI相比[10]，本文病例系列的皮質影像學改變更加顯著。另外，我們想重點提出的一個新觀點是，MOGAD腦炎的腦皮質損害，往往是單側性的，而非雙側性的，這在本文病例系列的病例7、病例8以及其他文獻報道中均可證實[10～12]。這種單側性病變，或許是區分于其它抗體所致的自身免疫性腦炎的影像學特征之一[13，14]。MOGAD的顱內病灶則較多樣化，部分呈非特異性改變。本文病例組的病例5腦MRI表現為無癥狀的近皮質、深部白質、腦室旁及幕下腦橋多發Flair高信號脫髓鞘病灶，類似MS的典型MRI表現(見圖1，E-H)。因此單純從MRI上來鑒別MS和MOGAD是不夠的，還需要相關抗體的檢查以助診斷。MOGAD的脊髓MRI表現缺乏特異性，可表現為短節段偏心的T2/Flair高信號病灶，類似于MS的脊髓表現(見圖2，A-D)；亦可呈中心分布的長節段縱向延伸的橫貫性脊髓炎，類似于NMOSD的脊髓炎改變(見圖2，E-H)。

MOGAD的治療分為急性期治療和緩解期治療兩個方面。在急性期，通常以大劑量糖皮質激素沖擊、或聯用IVIG/血漿置換。緩解期通常采用潑尼松、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯口服，或者利妥昔單抗間斷注射，這些治療與MS不同，但與NMOSD的治療是非常類似的[15]。在藥物治療的同時予以合適的康復手段(包括物理治療、作業治療、言語治療等)會加速患者神經功能康復，這與其他中樞神經炎性脫髓鞘疾病的原理如出一轍[16]。在急性期，MOGAD有時會給患者帶來顯著的神經殘疾(見表2)，在我們的病例系列中，急性期最嚴重的殘疾達到EDSS 7分、mRS 5分。欣慰的是，經過藥物和康復手段的聯合治療，該病例系列的EDSS評分從急性期平均(5.00±1.069)分恢復到末次隨訪時(2.19±1.689)分，mRS也從高峰期(3.25±1.165)下降到末訪時(1.25±1.035)，上述差異均有統計學意義(見表2)。這提示了該病經過規范治療，具備良好的康復結局。視覺功能系統評分(VFSS)的恢復沒有統計學差異，這提示視神經損傷后的代償能力較差，同時也提示在診斷該病之后，更需要積極治療，避免視神經炎再發。

有較多的文獻指出[4，7]，血清MOG抗體的滴度是否下降或轉陰，與疾病的活動性有關，在我們的病例組中，第8號病例持續存在1：320高滴度的MOG抗體，臨床上也反復的發生腦膜/腦炎。這提示我們在治療隨訪中，需要監測MOG-IgG滴度，如果滴度顯著減低或轉陰，可以考慮減少或停止免疫藥物，以避免不必要的藥物副作用。

總之，MOGAD是一種罕見的中樞神經脫髓鞘疾病。雖然近年來與MOGAD相關的臨床與基礎研究獲得了快速發展，亦有國內國際專家共識發表，但很多神經科同行尤其是基層醫生對該病還很陌生。我們的病例數雖然不多，但隨訪時間長、影像資料及治療預后數據較為完整，相信會給同行們帶來有關MOGAD更豐富的認識，從而提升MOGAD的防治工作。