帕金森病與多系統萎縮-帕金森癥型快速眼球運動睡眠行為障礙的比較研究

李淑華， 蘇 聞， 金 瑩， 陳海波

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是常見的神經系統變性病，其臨床表現包括靜止性震顫、動作減少及肌張力增高等運動癥狀以及嗅覺減退、便秘、快速眼球運動睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)等非運動癥狀[1]。帕金森病的診斷主要依賴于臨床癥狀[2]。多系統萎縮-帕金森癥型(multiple system atrophy-parkinsonism type，MSA-P)與帕金森病在運動癥狀及非運動癥狀方面存在較多相似之處，這導致臨床診斷，尤其是早期鑒別診斷的困難[3]。

RBD是快速眼球運動(rapid eye movement，REM)睡眠期肌肉弛緩消失，導致反復發生的在生動夢境的同時出現簡單或復雜運動的睡眠行為障礙[4]。RBD與PD及MSA等突觸核蛋白病相關，是其常見的前驅期癥狀和非運動癥狀[5]。目前而言，RBD在PD與MSA-P前驅期以及臨床期的發生率是否不同國內尚缺乏研究。本研究擬采用RBD問卷對PD及MSA-P患者進行調查，了解兩組之間RBD發生率的差異，以及RBD問卷得分的相關性因素，以期能夠有助于疾病的早期鑒別診斷。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選2018-2019年北京醫院神經內科住院或門診PD患者34例，男性24例，女性10例，平均年齡(60.1±11.9)歲(45～76歲)。MSA-P患者30例，男性16例，女性14例。平均年齡(66.5±7.6)歲(54～82)。

1.2 入組標準

1.2.1 PD患者入組標準 ①年齡大于或等于30歲。②臨床診斷符合2015年國際運動障礙協會診斷標準的臨床可能、很可能、確診的原發性帕金森病患者[2]。③發病5 y以內。④無明確認知功能障礙，簡易精神狀態檢查量表(Mini Mental State Examination，MMSE)評分：文盲≧17分，受教育年限1～6 y≧19分，受教育年限7 y以上≧24分。⑤未行抗抑郁治療。⑥同意參加本調查研究。

1.2.2 MSA-P患者入組標準 ①年齡大于或等于30歲。②符合2008年Gilman多系統萎縮診斷標準中“臨床可能或臨床很可能”多系統萎縮診斷標準的MSA患者[6]，且以帕金森癥為主要表現。③發病5 y以內。④無藥物(如滅吐靈，氟桂嗪等)、代謝性疾病(如Wilson 病)、腦炎等病史。⑤MMSE：文盲組≧17分，受教育年限1～6 y≧19分，受教育年限7 y以上≧24分。⑥未行抗抑郁治療。⑦同意參加本調查研究。

1.3 排除標準 ①符合阿爾茨海默病、血管性癡呆、額顳葉癡呆等其他類型癡的診斷標準。②語言障礙、構音障礙和聾啞等不能配合完成檢查。③伴有嚴重心肺疾病、腫瘤、肝腎疾病等慢性消耗性疾病。④伴嚴重抑郁、焦慮及精神障礙。⑤有頭部外傷、癲癇病史，或過去6 m內確定為酒精或藥物依賴者。

1.4 研究方法

1.4.1 一般資料采集 收集病史信息，記錄每1例被試的性別、年齡、既往病史、病程、治療等信息。神經心理學評估由經培訓的人員獨立進行，對每一位受試者均采用MMSE評估總體認知功能，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)及漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評估是否存在焦慮抑郁。

由2名專業神經內科醫師對患者進行運動功能評估，Hoehn and Yahr 分期(H-Y分期)評估患者病情嚴重程度，UPDRS 第三部分評估患者的運動功能，UPDRS Ⅲ評分/病程定義為運動癥狀進展率。

1.4.2 RBD評估 使用快速眼球運動睡眠行為障礙篩查問卷(Rapid eye movement sleep behavior disorder screening questionare，RBDSQ)評估患者是否存在RBD，RBDSQ是信效度較好的十三項的RBD篩查問卷，≧5分提示為臨床可能RBD。對RBDSQ≧5分患者，詢問其RBD出現時間，若RBD出現于運動癥狀之前，則認定RBD為前驅期癥狀。

1.5 統計分析 采用SPSS 25軟件進行統計分析。計數資料采用皮爾遜卡方檢驗，計量資料利用Kolmogorov-Smirnov判斷數據是否正態分布，P>0.05，該組數據呈正態分布，P<0.05，該組數據呈非正態分布。若結果呈正態分布，采用t檢驗，若結果為非正態分布，則采用非參數檢驗，相關性分析采用皮爾遜相關性檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 研究人群的基本情況 PD組與MSA-P組在年齡、性別比例、病程、MMSE評分、HAMA評分、HAMD評分、UPDRS Ⅲ得分、運動癥狀進展率差異無統計學顯著性意義，MSA-P組H-Y分期得分高于PD組，差異有統計學顯著性意義(見表1)。

表1 PD、MSA-P一般情況比較

2.2 PD組及MSA-P組在前驅期出現RBD的比例 34例PD患者中，2.9%(1例)前驅期出現RBD，30例MSA-P患者中，40.0%(12例)前驅期出現RBD。皮爾遜卡方檢驗χ2=11.330，P=0.001，PD組與MSA-P組相比，MSA-P組前驅期出現RBD例顯著高于PD組(見表2)。

表2 PD、MSA-P組 RBDSQ檢查結果

2.3 PD組與MSA-P組 RBDSQ結果比較 PD組與MSA-P組比較，MSA-P組RBDSQ評分(z=2.084，P=0.037)高于PD組，差異有統計學顯著性意義。PD組臨床期RBDSQ評分異常比例為29.4%(10/34)，MSA-P組臨床期RBDSQ評分異常比例為63.3%(19/30)，MSA-P組RBD評分異常率高于PD組，差異有統計學顯著性意義(χ2=7.401，P=0.007)(見表2)。

2.4 MSA-P組及PD組前驅期RBD出現率與臨床期RBD出現率的比較 臨床期PD RBD出現率顯著高于前驅期PD，差異有統計學顯著性意義(χ2=8.785，P=0.003)。臨床期MSA-P RBD出現率高于前驅期MSA-P，差異無統計學顯著性意義(χ2=3.270，P=0.071)。

2.5 MSA-P組及PD組 RBDSQ得分的相關性分析 MSA-P 組RBDSQ評分與年齡、病程、MMSE評分、HAMA評分、HAMD評分、UPDRS Ⅲ評分、運動癥狀進展率及H-Y分期得分無明確相關性。PD組RBDSQ評分與年齡、病程、MMSE評分、HAMD評分、UPDRS Ⅲ評分、運動癥狀進展率及H-Y分期得分無明確相關性，與HAMA評分呈正相關(見表3)。

表3 MSA-P組及PD組 RBD 評分相關性檢驗

3 討 論

PD以黑質多巴胺能神經元變性壞死為突出病理改變，同時伴有多系統損害。Braak研究發現，PD的病理改變始于嗅球、舌咽、迷走神經運動背核，向上發展，逐漸累及中縫核、藍斑、巨細胞網狀核，繼之累及中腦，特別是黑質，之后累及基底前腦、顳葉內側，逐漸發展到新皮質。PD運動障礙出現于中腦黑質受累及的Braak分期3～4期[7]。只有在該期之后才能臨床診斷PD，但在臨床癥狀出現數年至數十年前即已開始漫長的神經變性過程。這可能是神經保護/疾病修飾治療效果不良的一個重要原因。結合病理學發現，目前將帕金森病分為臨床前期(此期已開始神經變性過程，但尚無任何臨床癥狀出現)、前驅期(有輕微臨床癥狀，如抑郁、快動延期睡眠行為障礙、震顫等，但不能做出帕金森病的診斷)、和臨床期(出現典型臨床癥狀體征，可根據現行診斷標準做出PD的臨床診斷)[8]。與此相似，MSA也存在前驅癥狀期(如快速眼球運動睡眠行為障礙)、不典型癥狀期-單系統萎縮期(如孤立自主神經衰竭期、孤立帕金森綜合征或小腦共濟失調期)及全面臨床癥狀期[9]。在PD早期往往與MSA-P鑒別診斷困難。

PD和MSA-P均可出現RBD。RBD是發生在REM睡眠期的行為障礙。REM睡眠由腦干內一些關鍵結構的神經活動精確整合產生，這些核團包括腦橋背外側被蓋核、腳橋被蓋部、腦橋被蓋下核、腦橋網狀結構等。REM期骨骼肌遲緩現象產生的關鍵結構是腦橋抑制區、藍斑下核、藍斑旁核、腦橋網狀核、腦橋被蓋下核、巨細胞網狀核、延髓腹中央核等。這些結構是REM睡眠保持正常的神經解剖基礎。這些部位的損害，導致多條神經通路至脊髓前角運動神經元異化作用強于抑制作用，導致RBD的產生[5]。

RBD與PD和MSA等突觸核蛋白病密切相關，可見于PD及MSA的前驅期。在Braak PD病理分期的Ⅱ期，藍斑、巨細胞網狀核就會出現路易小體或路易神經突等病理損害，這一損害是PD前驅期出現RBD的病理基礎。而Fujishiro等對無神經系統疾病的125例患者尸檢發現1例患者腦橋基底部存在膠質細胞內胞質包涵體(glial cytoplasmic inclusions，GCIs)，GCIs是MSA病理診斷特異性的胞漿包涵體，考慮該患者病理診斷為前驅期MSA[9]。同樣，1例伴喘鳴和自主神經功能障礙的RBD患者，尸檢證實腦內有MSA特異性的GCIs[10]。以上研究提示MSA運動癥狀出現之前腦橋就存在GCIs沉積，該部位的病理損害，導致RBD的出現，RBD是MSA的前驅期癥狀。

有研究對89例特發性RBD(idiopathic RBD，iRBD)進行隊列研究并隨訪10 y，發現41例iRBD患者進展為神經變性病，其中帕金森綜合征20例(17例PD，3例MSA)，輕度認知障礙21例[11]。一項國際多中心隊列研究，納入1280例iRBD患者，隨訪1～19 y，結果提示iRBD轉化為神經變性綜合征(帕金森綜合征和癡呆)的年轉化率為6.3%，12 y隨訪的轉化率為73.5%。提示iRBD是帕金森病、多系統萎縮、路易體癡呆等突出核蛋白病強有力的預測因子[12]。同樣，Nihei等對469例PD患者進行回顧性研究，發現53例RBD出現在運動癥狀之前，RBD在前驅期出現的比例約為11.3%[13]。16%～52%的MSA患者前驅期癥狀表現為iRBD，iRBD可見于運動癥狀及自主神經癥狀出現前2～3 y，最長時間間隔為15 y[14]。與既往研究相似，本研究發現，RBD可出現在PD及MSA-P前驅期，MSA-P前驅期出現RBD的比例顯著高于PD組，這可能與MSA-P患者腦橋病理損害較PD更加嚴重有關。

除見于前驅期外，RBD也是PD和MSA患者常見的非運動癥狀。成人RBD的發生率約為1%[15]，而20%至50%的PD患者會出現RBD[16，17]，49.7%～88%的MSA患者存在RBD，MSA患者RBD的發生率高于PD患者[18，19]。與既往研究相似，本研究發現MSA患者RBD的發生率(63.3%)顯著高于PD患者(33.3%)。PD組臨床期RBD的出現率顯著高于前驅期，出現該現象的原因可能與疾病病理改變進展有關，病理研究發現，在PD前驅期，藍斑、藍斑下復合體等腦橋結構病理損害相對較輕，隨疾病進展至臨床期，該部位病理改變明顯加重[7]，而藍斑及藍斑下復合體的損害可能與RBD產生具有密切關系[5]，故隨疾病進展，RBD的發生率逐漸增高。本研究也發現MSA-P患者臨床期RBD發生率高于前驅期，但差異無統計學顯著性意義。其原因可能與病理改變的嚴重程度有關，在前驅期MSA-P患者RBD出現率就已達40%，提示盡管此時無運動癥狀或植物神經系統癥狀，但患者腦橋病理損害已經相對較為嚴重，尤其是與REM產生及維持相關的神經結構損傷比較嚴重，隨疾病進展，RBD出現率也逐漸增高，但其前驅期基線損害較重，故其發生率的增加未達統計學顯著性意義。

相關性分析未發現MSA患者及PD患者RBD評分與年齡、運動功能評分、認知功能、運動癥狀進展率有明確相關性，而既往研究提示存在RBD的PD患者認知功能損害更加嚴重[20]。本研究未發現PD患者RBD評分與認知功能相關，可能與以下幾個因素有關：(1)伴RBD的PD患者可能存在更彌漫的神經變性，故更易出現認知功能障礙，但本研究納入患者為發病5 y內的早期患者，其病理改變相對較輕，納入患者群體的不同，可能導致相關性分析未發現RBDSQ與認知功能相關。(2)本研究部分內容為回顧性調查，為保障回顧性調查結果的可靠性，對納入患者的認知功能進行限定，未納入存在認知障礙的患者，對認知功能的限制，可能導致本研究未發現RBDSQ評分與認知功能評分存在相關性。

PD及MSA-P在早期鑒別診斷較為困難，探討其臨床表現的不同可能有助于發現支持證據，有助于早期鑒別診斷。本研究對PD患者及MSA-P患者前驅期及臨床期RBD的發生率進行研究，發現RBD可見于PD及MSA-P的前驅期，MSA-P前驅期及臨床期RBD的發生率均高于PD患者，提示對前驅期出現RBD或RBD較重的患者，需警惕MSA-P的可能性。本研究存在樣本量偏小，RBD評估手段限于量表形式等不足，在以后的研究工作中需進一步完善。