MOG抗體病的臨床表型分類

沈遙遙綜述， 聶紅兵審校

髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)是一種表達于中樞神經系統少突膠質細胞和髓鞘表面的糖蛋白。近年，研究發現在水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗體陰性的視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)患者中可檢測出血清MOG抗體陽性，并認為該類患者的免疫和病理是不同于經典的多發性硬化和AQP4抗體陽性NMOSD[1]。2018年，國際上提出了MOG抗體相關性腦脊髓炎的診斷和抗體檢測專家共識，并建議把MOG抗體病定義為一種獨立疾病譜。MOG抗體病的臨床表型多樣且在不斷擴大，其中以視神經炎、橫貫性脊髓炎和急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)多見。11歲以下兒童以ADEM樣臨床表型多見，而青少年和成人則以視神經炎和長節段橫貫性脊髓炎多見。其實，MOG抗體病還包括一些少見的臨床表型，如無菌性腦膜炎、皮質腦炎等。本文對MOG抗體病的常見和少見臨床表型進行綜述，以期加深對該病的認識。

1 MOG抗體病的常見臨床表型

1.1 視神經炎(optic neuritis，ON) ON是青少年和成人MOG抗體病最常見的首發臨床表現，其在兒童MOG抗體病中也十分常見。對比其他臨床表型，ON患者復發率更高，近50% MOG抗體相關性ON患者會再發ON[1，2]。起病階段視力下降通常嚴重，高達80%患者出現雙側視神經受累。盡管急性期視力下降嚴重，但通常恢復較好，尤其是兒童患者。成人患者中有6%～14%患者遺留永久性視覺缺失。視盤水腫在多發性硬化和NMOSD中罕見，但在MOG抗體相關性ON中高達86%，嚴重者出現視乳頭周圍出血[3]。由于嚴重視盤水腫，MOG陽性的雙側ON患者可因顱內壓升高而被誤診為乳頭水腫。急性期眼眶MRI示縱向廣泛視神經強化，易累及視神經前部，而視交叉和視束較少受累。視神經周圍炎MRI表現為視神經鞘和周圍結構炎癥，見于50%的MOG相關性ON患者[4，5]。視神經周圍強化有助于鑒別MOG抗體病與NMOSD和多發性硬化。除視神經外，近50%的MOG抗體病患者可出現中樞神經系統其他區域受累，可先于、繼發于ON或與ON同時發生。當伴發腦干腦炎或ADEM樣表現時應考慮MOG抗體病可能。

1.2 橫貫性脊髓炎(transverse myelitis，TM) MOG抗體病常以脊髓炎為首發表現，可孤立發生或伴發視神經炎及顱內病灶。MOG抗體相關性TM(MOG-TM)在成人中相對常見，也可見于兒童。只有少數患者有前驅感染或疫苗接種史。MOG-TM可累及脊髓任何節段，但較其他中樞神經系統脫髓鞘疾病更易累及脊髓圓錐，其發生率為11%～14%[6，7]。脊髓圓錐受累時易出現膀胱直腸功能障礙和勃起障礙。MOG-TM患者運動障礙也十分顯著，1/3患者在疾病嚴重階段依賴輪椅。MOG-TM影像學通常表現為長節段橫貫性脊髓炎，長度跨越3～4個椎體節段，可同時累及脊髓灰質和白質。灰質受累時脊髓MRI可表現為脊髓中央管線樣或H型T2加權像高信號。在這點上MOG-TM同AQP4抗體陽性脊髓炎類似。但相比AQP4抗體陽性脊髓炎而言，MOG-TM脊髓強化和水腫發生率低[8]。此外，MOG-TM通常激素反應良好，約9%患者預后不良，5%患者出現復發性脊髓炎[1，9]。

1.3 急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM) 兒童MOG抗體病常表現為ADEM或ADEM樣綜合征(ADEM伴視神經炎、多相性播散性腦脊髓炎)，這類患者的MRI表現不同于MOG抗體陰性ADEM。典型MRI表現為大的、邊界不清的雙側病灶，易累及皮質和深部灰質結構，亦可累及皮質下白質和胼胝體，常伴長節段橫貫性脊髓炎[10]。兒童MOG抗體陽性ADEM復發率高，持續存在的MOG抗體與疾病復發和不良預后相關，而短暫性MOG抗體往往表現為單相病程[11，12]。因此，對于有可能復發的患者建議在發病后0.5 y和1 y復查MOG抗體。復發的ADEM或者ADEM伴再發視神經炎提示MOG抗體病可能。

1.4 腦干炎 腦干受累見于30%的MOG抗體病患者，并且是長期隨訪中高度致殘的危險因素之一[13]。腦干病變常伴視神經、脊髓和小腦受累，也有部分報道MOG抗體病表現為孤立性腦干炎。腦干任何部位均可受累，以腦橋最為常見，其次是延髓、小腦腳和中腦[13]。腦干病灶臨床常表現為癱瘓、顱神經麻痹、共濟失調、低通氣綜合征、意識障礙。極后區綜合征是NMOSD的核心臨床特征之一，也同樣見于MOG抗體病。MOG抗體病可以極后區綜合征為首發，臨床表現為頑固性呃逆、惡心和嘔吐[1，14]。此外，MOG抗體病還可類似感染性菱腦炎，MRI表現為腦干病灶強化伴軟腦膜強化。當出現腦干點狀、曲線樣強化時，影像上類似類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)[15，16]。

2 MOG抗體病的少見臨床表型

2.1 皮質腦炎(cerebral cortical encephalitis，CCE) MOG抗體相關性CCE于2017年由Ogawa等首次描述，隨后報道逐漸增多。MOG抗體相關性腦炎常累及幕上白質、皮質灰質旁白質、小腦、中腦、延髓和胼胝體，而CCE確十分少見[17]。Budhram等系統性回顧了20例MOG相關性CCE，最常見的癥狀是癲癇發作(85%)，其次是頭痛(70%)、發熱(65%)和皮質癥狀(55%)。絕大多數患者至少存在以上兩種癥狀。在這些患者中，CCE常局限于一側，而少見于雙側。此外，30%患者出現鄰近腦溝T2Flair高信號和軟腦膜強化[18]。一側CCE伴癲癇發作被認為是MOG抗體病的特異性臨床表型。抗MOG抗體在CCE中是致病抗體還是旁觀者一直存在爭議。以往，MOG抗體相關性CCE的病理活檢研究很少。腦活檢可見蛛網膜下腔和腦實質淋巴細胞浸潤和血管血管周圍淋巴細胞浸潤。然而，未見軸索、星形膠質細胞損傷及典型脫髓鞘病灶[19]。此外，盡管廣泛皮質受累但仍未見腦脊液髓鞘堿性蛋白增高。因此部分研究者認為抗 MOG 抗體在CCE中只是旁觀者，而可能合并存在的針對神經元的抗體才是真正的致病抗體。

2.2 無菌性腦膜炎(aseptic meningitis) 以往臨床和病理研究證實NMOSD患者可出現軟腦膜受累，部分伴有皮質病灶，尤其見于MOG抗體陽性患者[20]。此外，動物研究發現CD28缺陷小鼠注入MOG抗體后可誘發無菌性腦膜炎[21]。因此，無菌性腦膜炎可能是MOG抗體病的直接表現。目前，MOG抗體陽性無菌性腦膜炎文獻報道少見[22]，它可以是單相或者繼發于視神經炎。無菌性腦膜炎患者臨床表現為發熱、頭痛和頸強直，無直接感染證據且對免疫治療有效。MRI增強掃描可見局灶性或彌漫性軟腦膜強化，可伴多發結節樣、點狀或線樣腦實質強化。軟腦膜強化預示血腦屏障破壞。有學者推測前驅感染在血腦屏障通透性和功能改變中發揮重要作用。在血腦屏障破壞前提下MOG抗體進入中樞神經系統。

2.3 脫髓鞘假瘤(demyelinating pseudotumor) 脫髓鞘假瘤是一種罕見的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病。MOG相關性脫髓鞘假瘤報道罕見。Shu等報道了2例右側額葉和基底節脫髓鞘假瘤的MOG抗體陽性患者。臨床表現顱高壓癥狀(頭痛、嘔吐)、認知障礙和局灶性神經功能缺損。腦組織活檢與多發性硬化樣病理類似，可見T細胞、巨噬細胞浸潤和補體介導的脫髓鞘等病理改變[23]。

2.4 顱神經炎 目前國外報道了5例表現為顱神經受累的MOG抗體病患者，包括前庭蝸神經和三叉神經。MOG抗體病顱神經受累的病理生理機制目前仍不清楚，共存的腦干病灶可能提示中樞神經系統炎癥的延伸。MRI增強掃描可見顱神經根或腦池段強化。其中有2例患者并發腦干病灶，2例患者出現幕上和近皮質白質、小腦腳和脊髓病灶，另1例患者表現為孤立性動眼神經受累[14，24，25]。

3 小結與展望

隨著MOG抗體病的報道增多，其臨床表型也在不斷拓寬。常見臨床表型如ON、TM、ADEM、腦干炎等已受到廣泛關注。然而，少見臨床表型也在不斷增多，其中以皮質腦炎和無菌性腦膜炎多見。認識MOG抗體病的不同臨床表型及總結其臨床特征有助于加深對該病的認識和理解。同時，期望有更多的基礎研究致力于MOG抗體病的病理生理機制。