特發性面神經麻痹的研究現狀

韓颶倩綜述， 溫世榮， 潘玉君審校

特發性面神經麻痹(idiopathic facial nerve palsy，IFP)，可表現為面部肌肉無力、癱瘓，舌前2/3味覺減退，聽覺過敏或耳后疼痛，耳部及面部皮膚感覺障礙[1]甚至繼發結膜或角膜損傷，部分患者會經歷復發，遺留嚴重的后遺癥，甚至需要整形或手術的干預，影響了生活質量。過去的幾年中，研究者們進行了大量的研究，現就病因、復發情況、治療及預后標志物等相關信息綜述如下。

1 概 述

特發性面神經麻痹亦稱為面神經炎或貝爾麻痹，是非特異性炎癥所致的急性單側周圍性面癱，須排除先天性綜合征、創傷、腫瘤、醫源性損傷、中耳炎等感染性疾病方可診斷。發病機制涉及神經水腫、壓迫、缺血和變性等，癥狀通常在3 d內達高峰。IFP為周圍性面癱最常見的原因，占60%到75%[2]。國外報道發病率為(11.5～53.3)/10萬[3]，發病年齡及性別無差異。

2 病 因

2.1 遺傳因素 國內外已有多篇文獻[4，5]對家族性面神經麻痹的譜系圖進行了描述，認為它是常染色體顯性遺傳，特點是低外顯率或可變外顯率，即家族性面神經麻痹可能是繼發于遺傳性人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)的自身免疫性疾病。盡管2.4%～28.6%的IFP具有遺傳性，但目前使用高分辨率染色體微陣列分析，尚未能檢測到候選易感位點[6]，需要進一步應用全基因組外顯子組進行測序。

2.2 面神經管解剖結構異常 使用CT和MRI成像測量不同節段面神經管直徑的研究顯示面神經管最窄的部分為迷路段和鼓室段[7，8]。Celik等[7]發現患側顳骨面神經管迷路段平均寬度明顯小于健側，而其它節段無顯著差異。面癱嚴重程度(House-Brackmann，H-B)分級在第二膝(seconnd genu)水平與面神經管直徑顯著相關。Vianna等[8]報道IFP組在鼓室及乳突段水平，面神經管的平均直徑明顯小于健康對照組，而乳突段面神經/面神經管直徑的比值明顯大于對照組。考慮到面神經管的橫截面可以是圓形、橢圓形或腎形，因此測量橫截面積比測量面神經管的直徑更準確。Ozan 等[9]提出患側面神經的橫截面積大于健側，內耳道的橫截面積小于健側，且有顯著差異。Celik 等[10]研究發現面神經與面神經管在迷路段的比值影響H-B分級。綜上，面神經管狹窄的患者更容易壓迫水腫的面神經，且患者面癱程度與其面神經管狹窄程度顯著相關。

2.3 病毒感染 潛伏的I型單純皰疹病毒(Herpes Simplex Virus Type 1，HSV-1)和帶狀皰疹病毒的重新激活是最被廣泛接受的原因。HSV-1與IFP的聯系在以下實驗結果中得到了支持：在面神經外科手術減壓期間收集的神經內液中檢測到HSV-1基因組，以及通過原發感染和免疫調節誘導病毒在動物模型中重新激活引起面癱[11]。研究表明，HSV-1利用p53上調的凋亡調節因子(PUMA)或先天免疫信號分子(Sarm1)的異常表達來觸發軸突變性[12]。在HSV背景下，鈉電導率急劇下降，導致鈉鈣交換電流的逆轉和細胞內鈣的累積[13]。鈣穩態的這種異常導致蛋白酶激活和軸突內變性。Fang 等[14]研究發現在HSV-1誘導的面癱小鼠中，接種HSV-1后9 d～16 d 水通道蛋白1(aquaporin-1，AQP1)及細胞外信號調節蛋白激酶(ERK1/2)磷酸化水平顯著升高且與面神經水腫關系密切。在體外模型中，ERK拮抗劑U0126不僅能抑制培養的施旺細胞的形態學改變，而且還能抑制AQP1和磷酸化ERK的上調。AQP1可能是一個潛在的靶點，ERK拮抗劑U0126有可能成為早期治療HSV-1誘導的IFP的新藥。

2.4 自身免疫 目前，有研究發現在面癱發生的前24 d內，外周血T細胞占比明顯下降，B細胞比例明顯升高[12]，IFP患者的T淋巴細胞在體外培養時，加入人周圍神經髓鞘中分離出的堿性蛋白P1L，T淋巴細胞發生明顯的轉化，吉蘭-巴雷綜合征也存在類似的情況[15]。對P1L的體外反應性表明對髓鞘堿性蛋白的自身免疫機制引起面神經脫髓鞘，IFP可能是吉蘭-巴雷綜合征的單神經變異疾病。

2.5 環境因素 一項包含372例患者的回顧性研究[16]發現，IFP在春季和夏季發生得更頻繁，其發病率在9月份達到頂峰。急性寒冷暴露和晝夜日溫差較大的地方，IFP的發病率會增加[17]，這表明溫度的急劇變化可能是面癱的風險因素。一項包含從2002年到2013年的3935例IFP患者的研究[18]顯示發病前60 d內空氣中NO2濃度高于健康對照組，NO2可以氧化其他有機化合物，如不飽和脂肪酸，從而引發自由基反應。此外，暴露于NO2可引起全身炎癥，在相對較高水平的NO2暴露后，血清IL-6濃度增加了1.2倍。由此推測，環境因素如冷刺激和空氣污染如高濃度的NO2引起炎癥反應導致面神經麻痹。

3 復發情況

國外報道成人IFP復發率為2.6%～15.2%[19]，無性別差異，同側或對側均可復發。復發時間間隔不等，一項Meta分析顯示233例復發患者中首次發病后1 y內復發者占13.3%，1～2 y復發者占14.1%，2～5 y復發者為18.4%，>5 y復發者為54.0%，首次發作與第二次發作的平均間隔為10.2 y[20]。同側復發還是對側復發的預后較好，存在爭議。關于復發相關因素的研究較少，一項研究比較了首次發作和復發組的共患疾病，發現高血壓病有統計學差異[21]。高血壓可能是IFP復發的相關風險因素。面癱復發可能是因為存在面神經鞘瘤、腮腺腫塊、橋小腦角腫瘤等疾病，因此有必要進行面神經全段詳細的影像學檢查。

復發性面癱應注意與梅-羅綜合征(Melkersson-Rosenthal syndrome，MRS)，一種非干酪樣肉芽腫性疾病[22]鑒別。它病因不明，典型特點為復發性周圍性面癱、口面部水腫和舌裂，任何年齡均可發病，11～20歲初次發病最常見，完整的三聯癥狀并不常見。可伴有視神經萎縮、眼球運動及面部感覺異常、聽力下降、吞咽困難等。與IFP相比，MRS與陽性家族史和復發傾向有更強的聯系，29.4%的MRS患者有陽性家族史，而在IFP病例中只有4%的患者有陽性家族史[23]。

4 治 療

IFP的基礎治療包括糖皮質激素、抗病毒藥物、物理治療、眼部保護等，所有16歲以上且無禁忌的急性期患者應及早使用激素。抗病毒藥物聯合應用仍存在爭議，但對嚴重或完全癱瘓的患者(H-B Ⅳ級及以上)，可以提供類固醇和抗病毒藥物的聯合治療。與安慰劑或皮質類固醇相比，抗病毒藥物的不良反應沒有顯著增加[24]。近年來，又發展了手術治療、肉毒素及低強度激光治療等新手段。面神經全減壓術和次全減壓術可以減少面癱復發[25]，但手術的風險和獲益仍需進一步觀察。激光-光生物調節(laser-photobiomodulation，L-PBM)可以增加微循環，促進血管生成、神經元再生，具有局部和全身效應，可直接恢復神經結構及其與中樞神經系統的聯系[26]。L-PBM具有抗炎作用，它能減少促炎細胞因子和增加抗炎生長因子。L-PBM的另一個作用是通過刺激線粒體膜上的光感受器，將光能轉化為化學能，增加了線粒體呼吸鏈中涉及的酶的活性，導致ATP產量增加，從而增強細胞功能和再生[27]。

5 預后標志物

一項關于IFP自然病程的研究表明，約85%的患者在前3 w經歷了一定程度的恢復。如果不進行干預，大約70%的患者將完全康復。急性期使用類固醇，痊愈率達90%以上[28]。

IFP的預后影響因素包括年齡、初始面癱嚴重程度、糖皮質激素治療的開始時間、基礎疾病如高血壓病、糖尿病、血脂異常等[29]。一項納入368例貝爾麻痹患者的隊列研究[30]發現潑尼松龍治療開始時間于發病后96 h仍然有效，但完全恢復率(治療后H-B分級恢復到I級)較72 h內開始治療組明顯下降。恢復情況通常采用H-B分級評價，但它存在主觀性，研究者們正努力探索方便、高效，靈敏度及特異度高的潛在預后標志物來指導治療。

5.1 電生理檢查 電生理測試已被廣泛用于測量面癱患者的神經變性和評估預后。電生理檢測到的面神經退行性變是比臨床嚴重程度分級更強的預后不良的預測因子。瞬目反射(Blink Reflex，BR)已被證明對面肌痙攣、面部麻木、貝爾麻痹、三叉神經痛、腦干病變和腦血管病等疾病的中樞和周圍區分有診斷價值。HAH等[31]對貝爾麻痹和亨特綜合征患者的研究發現急性期瞬目反射缺失與3 m后預后不佳有顯著相關性。

神經損傷后沃勒變性需要72 h才能累及莖乳孔遠端的顳外段，21 d后神經興奮性完全喪失，神經變性完成，因此，神經電圖(ENoG)在病變發生后72 h至21 d的時間窗內最有意義，面神經損傷后2～3 w至3 m內肌電圖(EMG)對預后評估最有價值[32]。當患側復合肌肉動作電位與健側相比減少90%以上時，提示預后不良，它也是面神經減壓手術的適應證。多次肌電圖檢查均無病理性自發纖顫活動者預后良好[29]。

IFP患者經常出現前庭功能異常，這是因為內耳道內面神經和前庭神經非常接近，頸部前庭誘發肌源性電位(cVEMP)可用于評價前庭下神經的前庭脊髓通路，而眼部前庭誘發肌源性電位(oVEMP)可用于評價橢圓囊功能和前庭上神經的完整性。最近，VEMP被報道為評估面癱患者前庭神經功能的一種潛在工具。oVEMP N10潛伏期和波幅不對稱率是與IFP相關的有價值的因素[33]。

5.2 血液學檢查 雖然電生理檢查對神經變性的評估較準確，但它需要專業的技術人員進行操作，且部分患者無法忍受肌電圖帶來的疼痛。一些反應炎癥狀態的血液學標志物，如中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLR)、血小板/淋巴細胞比率(PLR)等已被報道可作為各種病理狀態如感染性和腫瘤性炎癥狀態的預后指標。Atan與Kum[34，35]的研究發現IFP組NLR明顯高于健康對照組且有統計學意義。另一項研究顯示隨H-B分級增加，NLR相應增加，且與預后不良有關[36]。Meta分析顯示恢復良好組的NLR明顯低于未恢復組[37]。另外，血清白蛋白參與炎癥過程中氧自由基的清除，具有顯著的抗氧化能力，在炎癥狀態下白蛋白降低。親環素(Cyclophin)在機體受到炎癥刺激后分泌出胞，輔助蛋白折疊、參與信號轉導、免疫應答。利用受試者操作特性曲線(ROC曲線)確定閾值，C反應蛋白/白蛋白比值(CAR)>0.82及血清親環素A(Cyclophin A，CyPA)>1.06為IFP預后較差的指標[38，39]。紅細胞分布寬度(RDW)可以預測50歲及以下Bell麻痹患者的康復情況[40]。但上述研究病例數較少，仍需補充病例進一步證實。

6 小 結

綜上所述，特發性面神經麻痹病因復雜多樣，包括遺傳因素、面神經管解剖結構異常、病毒感染、自身免疫和環境因素。復發性面神經麻痹的影響因素仍不明確，尚需進一步研究。肉毒素、低強度激光治療等新興手段在未來可能應用于臨床。神經電圖、肌電圖等電生理檢查及中性粒細胞/淋巴細胞比率等血液學標志物為特發性面神經麻痹發病機制及預后提供了新的研究方向。