潰瘍性結腸炎合并下肢靜脈血栓形成患者的抗凝實踐

高立娜，張新茹，宋 揚，張 靜（吉林大學第二醫院藥學部，吉林 長春 130041）

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一類慢性非特異性腸道炎癥疾病，包括克羅恩病（Crohn's disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）。UC以結腸黏膜連續性、彌漫性炎癥改變為特點，病因未明，暫無法治愈。UC患者臨床癥狀取決于病變累及部位與嚴重程度，可伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，病程多在4 ～ 6周以上，腹瀉、黏液膿血便是UC患者最常見的癥狀。本文主要討論UC合并下肢靜脈血栓形成兒童患者的抗凝治療及監護策略，以期為臨床治療此類患者提供參考。

1 病例概況

患者，男性，15歲，身高176 cm，體重50 kg。入院前3個半月無明顯誘因出現腹瀉，呈稀水樣便，病初每日便8 ～ 9次，便中鮮血，無黏液樣改變，自行服用呋喃唑酮片（具體療程及劑量不詳），未見好轉。入院前2天，患者出現雙小腿腫脹明顯，不對稱，行走后加重。門診以貧血、腸炎于2020年4月1日收治入院。患者既往體健，無食物、藥物過敏史。患者病程中精神狀態欠佳，皮膚蒼白，乏力逐漸加重，近期體重減輕約10 kg。

入院后查體：T 37.1 ℃，P 120 次·min-1，R 25 次·min-1，BP 128/76 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。輔助檢查：血常規示WBC 10.9×109·L-1，N% 72.9%，PLT 508×109·L-1，Hb 46.8 g·L-1；凝血指標示D-二聚體6.85 μg·mL-1；肺部CT示兩肺下葉結節狀影。入院診斷：貧血、腸炎。

2 主要治療經過

入院后完善相關檢查，予注射用頭孢唑肟鈉（2 g，bid，ivgtt）抗感染治療，雙歧桿菌四聯活菌片（1.5 g，tid）改善腸道菌群。患者大便常規示：隱血陽性；凝血指標示：FIB 3.69 g·L-1，D-二聚體 8.41 μg·mL-1；血常規示：PLT 480×109·L-1，Hb 41 g·L-1；貧血五項檢查示：鐵蛋白17.8 ng·mL-1，葉酸2.02 ng·mL-1，促紅細胞生成素529.7 mIU·mL-1。血管彩超檢查示：雙側下肢股淺靜脈、腘靜脈、脛前靜脈、脛后靜脈及腓靜脈血栓（急性或亞急性期），雙側下肢肌間靜脈叢靜脈血栓（急性或亞急性期）。腹部彩超示：結腸炎癥改變，散在小潰瘍斑。臨床藥師結合患者癥狀及各項檢驗指標建議先行達肝素鈉注射液（2500 IU，q 12 h，ih）減量抗凝治療。臨床采納，同時予美沙拉嗪腸溶片（1 g，tid）抗結腸潰瘍治療，蔗糖鐵注射液（100 mg，qd，ivgtt）、葉酸片（5 mg，tid）抗貧血治療，并輸注紅細胞懸液2單位對癥治療。

2020年4月9日，患者腹瀉及便血次數減少，雙下肢水腫明顯緩解。大便常規示：隱血陽性；凝血指標示：FIB 4.88 g·L-1，D-二聚體 5.07 μg·mL-1；血常規示：WBC 9.9×109·L-1，PLT 443×109·L-1，Hb 116 g·L-1。電子胃鏡檢查示：食管炎、慢性淺表性胃炎、十二指腸炎；電子腸鏡檢查示：潰瘍性結腸炎（活動期）。考慮到患者發生消化道大出血事件可能性較小，臨床藥師建議恢復達肝素鈉注射液（5000 IU，q 12 h，ih）足量抗凝治療，臨床采納。

2020年4月20日，患者無肉眼可見血便，皮膚無出血點。凝血指標示：FIB 4.61 g·L-1，D-二聚體 1.95 μg·mL-1。患者狀態明顯好轉，予以出院。臨床藥師協助醫生制定該患者院外抗栓方案為利伐沙班片（20 mg，qd）口服抗凝治療。

3 臨床藥學監護

3.1 在院期間的抗凝治療方案及藥學監護

2018年《中國住院炎癥性腸病患者靜脈血栓栓塞癥防治的專家共識意見》[1]指出：住院IBD患者合并靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的治療應遵循中國《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》[2]；青少年IBD患者合并VTE的防治策略應參考相關指南，并與兒科醫生共同制定[3]。2018年美國血液病學會發布了《靜脈血栓栓塞癥管理指南：兒童靜脈血栓栓塞癥的治療》[4]，推薦對于癥狀性的深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）或肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PE）兒科患者，建議抗凝治療。故臨床藥師建議：盡管該患者存在便血現象，但仍應行抗凝治療，醫師予以采納。

目前常用于兒童的抗凝藥物有肝素、華法林和低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH），其中LMWH是兒童抗凝治療的首選藥物[3,5-6]。臨床使用的LMWH主要有依諾肝素、那屈肝素、達肝素等，其中達肝素在2019年成為首個獲美國FDA批準的用于兒童DVT的抗凝劑，可用于1個月及以上的兒童。2019年一項基于已發表的3項達肝素相關研究數據的回顧性隊列研究，對其治療VTE給藥劑量進行了安全性和有效性分析[6]，結果顯示：1歲以下兒童平均所需劑量為171.6 IU·kg-1·12 h-1；1 ～ 5歲兒童平均所需劑量為128 IU·kg-1·12 h-1，6 ～ 11歲兒童所需劑量為124 IU·kg-1·12 h-1；青少年的平均劑量最低為102 IU·kg-1·12 h-1。臨床藥師查閱相關文獻及藥品說明書，結合患者癥狀及各項檢驗指標，最終建議治療初期行達肝素鈉注射液（2500 IU，q 12 h，ih）減量抗凝，臨床予以采納。該患者既存在消化道出血癥狀又是血栓高危人群，其抗凝治療應謹慎進行。在達肝素鈉注射液抗凝治療期間，臨床藥師關注患者大便情況，觀察患者一般狀態，密切監測患者血小板計數及D-二聚體水平。當血小板計數< 100×109·L-1或連續2次計數下降達30% ～ 50%，則應警惕肝素誘導的血小板減少癥。入院后第9天，盡管大便隱血仍呈陽性，但Hb等檢驗指標及患者癥狀明顯好轉，臨床藥師考慮到患者發生消化道大出血事件的可能性較小，建議恢復達肝素鈉注射液（5000 IU，q 12 h）足量抗凝治療，臨床予以采納。患者在達肝素鈉注射液治療期間無血小板計數明顯減少及大出血事件發生。

3.2 出院后的抗凝治療方案

3.2.1 出院后抗凝藥物選擇及劑量 入院后第9天，患者腹瀉及便血次數減少，雙下肢水腫明顯緩解，予以出院。因達肝素鈉注射液需皮下注射，出院患者尤其是兒童患者存在諸多不便，臨床藥師建議患者出院后可改為口服抗凝藥物。華法林是維生素K拮抗劑，廣泛用于成人和兒童的抗凝治療。華法林用藥期間需定期采血監測國際標準化比值（international normalized ratio，INR），年幼兒童應用比較困難，患者滿意度和依從性較差。4種新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulant，NOAC）利伐沙班、達比加群、阿哌沙班和艾多沙班均已開展兒童VTE治療的Ⅲ期臨床研究。利伐沙班的Ⅲ期研究結果已于2019年發表[7]，結果顯示使用利伐沙班VTE復發和出血事件風險均與標準治療相似，利伐沙班在兒童及成人中顯示了一致的療效和安全性。臨床藥師基于患者及家屬意愿，協助醫生制定該患者出院后抗栓方案為口服利伐沙班（20 mg，qd），并囑患者規律服用治療潰瘍性結腸炎藥物，密切觀察有無出血傾向。

3.2.2 抗凝治療療程 IBD疾病活動是VTE的危險因素之一，IBD疾病活動期的VTE復發風險高，因此推薦抗凝治療延續至疾病緩解后3個月[8]。2018年《中國住院炎癥性腸病患者靜脈血栓栓塞癥防治的專家共識意見》[1]提出：對于< 18歲的IBD合并VTE的患者，若處于疾病活動期，則至少應使用藥物抗凝至IBD疾病緩解后的3個月。該患者處于UC活動期，出院時癥狀有所緩解，臨床藥師建議患者出院后繼續抗凝治療3個月，根據血栓及UC恢復情況調整抗凝療程，臨床采納。

3.3 藥學隨訪及監測

臨床藥師對患者及家屬進行出院后的用藥教育及指導，囑其規律服用利伐沙班及治療潰瘍性結腸炎藥物，密切注意有無皮下淤斑、牙齦出血等癥狀，警惕突然出現呼吸困難、劇烈胸痛、咯血甚至暈厥等癥狀。臨床藥師隨訪3個月，患者雙下肢血栓部分再通且無異常出血事件發生。

綜上，對UC合并下肢VTE的住院患者應充分考慮患者血栓與出血的平衡，可在無絕對藥物禁忌情況下謹慎開展抗凝藥物治療。隨著對NOAC藥物研究的深入，可嘗試在兒童VTE患者中使用證據充分的NOAC開展抗凝治療。本病例中，臨床藥師全程參與患者抗凝治療，并對患者實施藥學監護和用藥指導，提高了患者抗凝治療的安全性和有效性。