長鏈脂酰輔酶A合成酶在腫瘤中的研究進展

謝楊益 李明芬

1.廣西中醫藥大學第一臨床醫學院，廣西南寧 530000；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院檢驗科，廣西南寧 530000

長鏈脂酰輔酶A 合成酶（long-chain acyl-CoA synthetase，ACSL）主要催化12 ～20 個碳鏈長度的含量最豐富的的脂肪酸，研究表明ACSL 是機體負責脂肪酸代謝至關重要的酶[1]。ACSL 有5 種亞型，分別是ACSL1、ACSL3、ACSL4、ACSL5和ACSL6，盡管每種亞型催化類似的酶促反應，但是他們在細胞內的功能以及代謝結果卻不盡相同。ACSL 與多種生理病理過程有關，包括腫瘤疾病。ACSL 參與調節腫瘤細胞的惡性行為，如增殖、凋亡抗性、遷移、侵襲和耐藥性等，在腫瘤的發生發展過程中發揮重要作用。本文對近年來有關ACSL 與腫瘤研究的相關文獻進行分析歸納總結，為進一步研究提供參考。

1 ACSL的分布與生理功能

脂肪酸代謝在維持細胞內環境穩態上發揮十分重要的作用，同時也是機體內非常重要的代謝途徑。脂肪酸在細胞中最重要的功能是作為儲能物質，當需要的時候能夠迅速被動員并進行氧化分解，為機體提供腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）。外源及內源性的脂肪酸化學性質并不活潑，要進入其代謝途徑必須首先進行活化，即經ACSL 催化合成脂酰輔酶A，這是哺乳動物利用脂肪酸的第一步反應[2]。因此ACSL 在脂肪酸代謝中起著關鍵作用。ACSL 各亞型在組織中的表達不同，表明每種亞型可能在特定的組織中發揮不同作用。ACSL1 高表達于肝臟、脂肪和肌肉組織[3]，在能量代謝中發揮重要作用。ACSL3 和ACSL6 在大腦中高表達[4]，ACSL6 對于維持大腦中二十二碳六烯酸的水平至關重要。ACSL4 主要在腎上腺、肝臟和脂肪組織及其他類固醇生成器官中表達[5]，與類固醇激素和生長因子受體有關[6]。ACSL5 主要表達于小腸[7]。飲食中的長鏈脂肪酸主要在空腸被吸收，ACSL5 在長鏈脂肪酸的吸收過程中發揮著重要的作用。

每一種ACSL 亞型的N- 端氨基酸序列是不同的，進而形成不同的亞細胞定位，參與特定的脂肪酸轉運系統。ACSL1 在肝細胞的內質網和線粒體相關膜以及脂肪細胞的質膜和脂質滴中表達[8]，可能與細胞內脂肪酸的吸收作用相關。ACSL3 主要存在于細胞內的脂質小滴中[9]。脂質小滴是儲存中性脂質的主要細胞器，對儲存能量和提供脂質分子具有重要作用，ACSL3促進脂質小滴的形成，有利于維持脂質穩態。ACSL4 主要表達于過氧化物酶體和線粒體相關膜，參與膽固醇從內質網到線粒體的轉運[10]。ACSL5 表達于線粒體和內質網，在線粒體能量代謝中發揮著調控作用。ACSL6 在細胞中的定位尚不清楚。

2 ACSL與腫瘤

在各種致癌因素的作用下，腫瘤的發生率呈逐年上升趨勢。細胞異常增殖是腫瘤的重要特征，而腫瘤細胞的細胞膜形成和異常信號分子的傳遞過程需要更多的脂肪酸代謝參與。近年來許多研究發現，ACSL 與腫瘤的發生和發展有著密切的關系。ACSL 在不同腫瘤疾病中的表達存在許多差異，在腫瘤細胞的增殖、凋亡、遷移和侵襲中發揮著重要的調控作用，同時ACSL 的表達對腫瘤組織的分化，腫瘤的預后和復發均有一定的影響。

2.1 ACSL與肝癌

ACSL1、ACSL3 和ACSL4 在肝癌中高表達。通過免疫組織化學染色評估了ACSL1 在臨床肝癌組織中的表達，77.3%（180/233）的肝癌組織對ACSL1 呈陽性，而瘤周肝組織為12.5%（2/16），ACSL1 在肝癌組織中的表達要強于其在癌旁組織中的表達，而三酰甘油和膽固醇在肝癌組織中也有更高水平的累積，過表達ACSL1 促進肝癌細胞的增殖，可能與ACSL1 介導的肝癌細胞中脂質代謝的紊亂有關[11]。此外，在肝癌中過表達的長鏈非編碼RNA HULC 水平與ACSL1 水平呈正相關。進一步研究發現，HULC 通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators activated receptor，PPAR）α 的表達促進ACSL1 的啟動子激活，從而調節肝癌細胞中異常的脂質代謝，促進腫瘤生長。

多種腫瘤組織陣列的免疫組織化學分析結果表明，ACSL3 和ACSL4 聯合染色評分以80.1%的敏感性和100%的特異性將肝癌與肝轉移區別開來，這表明ACSL3 和ACSL4 聯合可作為診斷肝癌的組合標志物[12]。對116 個配對的肝癌組織和鄰近正常組織樣本進行免疫組織化學染色檢查發現，ACSL4 在肝癌組織中的陽性表達率為70.7%（82/116），與ACSL4 蛋白低表達水平的患者相比，ACSL4 高表達水平的肝癌患者的總生存期（overall survival，OS）和無病生存期（disease free survival，DFS）明顯降低，ACSL4 的高表達與肝癌患者的不良預后有關[13]。敲低ACSL4 抑制肝癌細胞生長并誘導其凋亡，ACSL4 可以作為肝癌新型治療靶點[14]。PPARδ 也是肝細胞中ACSL4 的轉錄激活因子，激活PPARδ 導致ACSL4 啟動子活性增加，mRNA 和蛋白水平升高[15]。

2.2 ACSL與結直腸癌

ACSL1 和ACSL4 誘 導 上 皮- 間 質 轉 化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），從而參與結直腸癌的進展[16]。進一步研究表明，ACSL1 刺激細胞侵襲，降低細胞耗氧率，而ACSL4 促進細胞增殖和遷移，與更強的糖酵解表型有關。ACSL1、ACSL4 和硬脂酰輔酶A 去飽和酶（stearoyl-CoA desturase，SCD）的聯合過表達導致磷脂和尿素循環代謝產物增加，顯示結直腸癌患者較差的預后和更高的復發風險，提示代謝網絡在腫瘤中的重要作用[17]。研究發現，ACSL1、ACSL4 和SCD 都是微小RNA miR-19b-1 的靶基因，miR-19b-1 能夠抑制結直腸癌細胞侵襲并調節細胞中的脂質代謝，它的低表達與結直腸癌患者較低的生存率相關[18]。散發性結直腸腺癌中ACSL5 的低表達與腫瘤復發的風險增加有關[19]。

2.3 ACSL與乳腺癌

ACSL1 和ACSL4 在乳腺癌中表達上調。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）誘導乳腺癌細胞中粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）的產生，促進腫瘤生長和進展，ACSL1 參與了這一過程，敲低細胞中的ACSL1 可顯著減少TNF-α 誘導的GM-CSF 產生以及細胞中p38，MAPK，ERK1/2 和NF-κB 蛋白的磷酸化，表明ACSL1 在MAPK 和NF-κB 信號通路的上游起作用[20]。

ACSL4 高表達與乳腺癌細胞的侵襲性表型相關，ACSL4 通過調節細胞內脂氧合酶（lipooxygenase，LOX）代謝促進環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達，從而調控癌細胞增殖和轉移[21]。COX-2 可能介導趨化因子受體CXCR2 信號傳導，通過調節EMT、細胞衰老和凋亡促進乳腺癌的轉移和化學耐藥性[22]。使用ACSL4、LOX-5 和COX-2 抑制劑組合有效減少了腫瘤的生長[23]。ACSL4 是17β-雌二醇的靶標，17β- 雌二醇誘導雌激素受體陽性乳腺癌細胞的增殖和侵襲并增加ACSL4 蛋白水平，沉默ACSL4可以降低17β- 雌二醇誘導的乳腺癌細胞增殖和侵襲，抑制17β- 雌二醇誘導的EMT 中p-Akt和p-GSK3β 蛋白的增加以及E- 鈣黏著蛋白的減少[24]。

ACSL5 的高表達與乳腺癌患者的良好預后相關，可作為新型預后標志物[25]。

2.4 ACSL與前列腺癌

ACSL3 和ACSL4 在前列腺癌中表達上調。ACSL3 在前列腺癌組織中的表達是在正常前列腺組織中的1.5 倍[26]。ACSL3 上調醛固酮還原酶1C3基因的表達，刺激雄激素合成，促進腫瘤內類固醇生成，從而促進細胞增殖，其高表達與前列腺癌患者的不良預后相關[27]。然而，另有研究發現ACSL3在高度和轉移性前列腺癌中表達下調[28]，這些結果表明ACSL3 在腫瘤中的不同作用可能與腫瘤的階段和亞型有關。

對來自不同臨床病理組的155 例前列腺癌組織和124 例良性前列腺組織進行免疫組織化學分析發現，ACSL4 在前列腺癌組織的平均表達量是良性組織的1.3 倍，且ACSL4 表達在前列腺癌高分期（Ⅲ期）患者中明顯高于低分期（Ⅰ期或Ⅱ期）患 者[29]。ACSL4 上 調 細 胞 內p-AKT、LSD1 和β-catenin 等蛋白的表達，促進腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲，可作為前列腺癌的生物標志物和治療靶標。

2.5 ACSL與神經系統腫瘤

ACSL1和ACSL4在異檸檬酸脫氫酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）突變型神經膠質瘤中表達下調[30]。IDH1 突變是低度膠質瘤和繼發性膠質母細胞瘤的高頻事件，與IDH1 野生型膠質瘤相比，在IDH1 突變型膠質瘤組織中發現了從糖酵解到脂質代謝的大量改變，甘油三酯和鞘脂質減少，可能是由ACSL1 和ACSL4 的低蛋白表達水平介導的。ACSL4 能夠促進細胞對鐵死亡的敏感性[31]，鐵死亡是一種非典型細胞死亡形式，其特征是脂質過氧化產物和致命的活性氧積累。在人神經膠質瘤組織和細胞中，ACSL4 表達下調，過表達ACSL4 增加了鐵死亡標志物的水平和乳酸脫氫酶的釋放，降低了細胞活力[32]。

ACSL6 參與神經元細胞的增殖和分化，在神經母細胞瘤中，抑制ACSL6 可以通過降低細胞中乙酰膽堿酯酶的表達抑制腫瘤細胞增殖[33]。

2.6 ACSL與其他腫瘤

ACSL3 在KRAS 突變型肺癌中表達上調，突變體KRAS 以ACSL3 依賴性方式促進肺癌細胞中脂肪酸的攝取、保留、積累和β- 氧化，抑制ACSL3 導致細胞內ATP 耗竭，線粒體功能喪失以及細胞活力受損，從而顯著抑制β- 氧化并導致肺癌細胞死亡[34]。在非小細胞肺癌中，ACSL3 增加前列腺素的合成，促進腫瘤的發生與發展[35]。

在39 個配對的胃癌組織和非癌性胃黏膜中評估了ACSL4 基因的相對轉錄水平，結果表明ACSL4在51.3%（20/39）的胃癌組織中表達下調，變化超過1.5 倍[36]。ACSL4 通過調節黏著斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）和細胞周期調節因子P21 的蛋白質水平抑制腫瘤細胞的增殖和遷移，在胃癌中發揮腫瘤抑制作用。對180 例透明細胞腎細胞癌組織和80 例正常腎臟組織進行免疫組織化學分析，結果顯示在透明細胞腎細胞癌中，ACSL4 的表達明顯降低[37]。

ACSL5 高表達的胰腺癌患者，其無進展生存時間長于ACSL5 低表達患者，ACSL5 可作為胰腺癌患者的預后標志物[38]。ACSL5 在膀胱癌中表達下調，且表達水平與細胞分化的程度有關，可能參與細胞的成熟和衰老[39]。

ETV6-ACSL6 基因融合存在于多種與嗜酸性粒細胞增多有關的髓樣惡性腫瘤中，導致細胞轉化和白血病發生[40]。

3 總結與展望

脂肪酸是哺乳動物的主要能量來源之一，同時在細胞的正常生長和新陳代謝中承擔著重要的作用。它們參與能量代謝和細胞信號通路以維持生理功能，失調的脂肪酸代謝導致脂質的過度合成和沉積，使人體發生代謝異常和各種疾病。ACSL 是催化脂肪酸活化的關鍵酶，ACSL 的異常表達與各種腫瘤的關系也密不可分。ACSL 的不同亞型在不同類型腫瘤中起促進或抑制的作用，可能與其組織特異性表達、亞細胞定位以及翻譯或翻譯后修飾有關。同時，ACSL 在腫瘤中的作用機制研究仍處于初步階段，其深入的分子機制還需要進一步的研究，從而為腫瘤的診斷和治療提供新見解。