α-突觸核蛋白病自主神經功能障礙的研究進展

解彥斌，閆衛紅

α-突觸核蛋白病是一組神經變性性疾病，病理特征是在神經元和神經膠質細胞中異常積累的α-突觸核蛋白多聚體；發病率由高到低依次為帕金森病(Parkinson′s disease，PD)、路易體癡呆(dementia with Lewy Bodies，DLB)、多系統萎縮(multiple system atrophy，MSA)及多種罕見的神經軸突營養不良性疾病[1]，此外還包括一種高度相關性疾病——純自主神經功能障礙，以廣泛自主神經功能失調為特征，病理改變為外周自主神經纖維出現明顯的α-突觸核蛋白包涵體，有較大可能發展為PD、DLB或MSA[2-3]。

自主神經功能障礙可發生在各種α-突觸核蛋白病，并可以發生在疾病任何階段，甚至在確診現有疾病前，自主神經功能障礙癥狀包括直立性低血壓、心率變異性下降、臥位高血壓、吞咽障礙、便秘、大便失禁、排尿和性功能障礙、體溫調節異常等，因α-突觸核蛋白多聚體影響細胞位置及受累積的細胞數量不同導致不同種類的α-突觸核蛋白病[4-9]。

特定的α-突觸核蛋白病自主神經障礙表現是由自主神經系統的不同部位累及造成的。在PD中，心血管自主神經功能障礙與喪失外周去甲腎上腺素神經支配有關，便秘反映腸神經系統直接受累。在MSA中，自主神經功能障礙較大程度與腦干和脊髓的節前神經元變性有關[10]。

使用皮膚活檢明確α-突觸核蛋白沉積不僅為α-突觸核蛋白病早期診斷提供了一種敏感且特異的途徑，并為較好地理解自主神經功能障礙提供了新視角。皮膚細小神經纖維的α-突觸核蛋白負荷量與心臟自主神經功能檢測、皮膚豎毛反應和催汗反應有較強的一致性[11-15]。

1 流行病學

PD患病率僅次于阿爾茨海默病，是常見的神經變性性疾病，65歲以上的人群患病率為2%～3%[16]。在PD中，自主神經功能障礙發病率為50%～70%[17-19]，常見的自主神經功能障礙有便秘、排尿功能障礙和直立性低血壓[18]。目前認為自主神經功能障礙是PD前驅期的標準癥狀之一，此類癥狀還包括快速動眼期睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)、特異性分子神經影像學改變、亞閾值帕金森癥、嗅覺減退、焦慮和抑郁[20-21]。在PD中，自主神經癥狀存在異質性，進展不可預測，不論病人病程長短、認知和運動障礙程度是否嚴重，自主神經癥狀均影響病人生活質量[4-5]。

DLB在神經變性疾病所致的癡呆中居第二位，60歲以上的人群患病率約0.7%，其導致的癡呆人數約占全部癡呆的24%[22]。自主神經癥狀支持本病診斷，估計其在DLB中患病率為62%[19，23-24]。自主神經功能障礙是DLB的一種前驅癥狀[25]，一項由90例DLB病人組成的病例研究中，出現認知損害之前超過一半病人表現為自主神經功能障礙癥狀(主要是直立性低血壓)[26]。

MSA是一種成人起病的致死性神經變性性疾病，其特征是進行性發展的自主神經功能障礙與帕金森癥狀、小腦及椎體束癥狀的不同組合，超過40歲人群患病率為7.8/10萬[27]，自主神經癥狀是本病的核心臨床診斷標準，根據主要運動癥狀(小腦癥狀或帕金森癥狀)，本病分為兩個亞型[28]。超過50%的病人出現運動癥狀前即存在自主神經受累表現[29]，在MSA中，排尿功能障礙和直立性低血壓是常見的自主神經癥狀，尤其是小腦亞型中較早出現的排尿癥狀[29-30]。在MSA中，無論是哪種亞型，嚴重自主神經功能障礙或早期自主神經癥狀伴運動癥狀出現均提示病人預后不良[31]。

α-突觸核蛋白病的研究中一個值得關注的綜合征是單純性自主神經衰竭(PAF)，其定義為存在慢性直立性低血壓，但無中樞神經變性病的臨床體征[2，32]。PAF病人表現為臥位高血壓、便秘、排尿和體溫調節障礙[7]。一項對100例PAF病人為期4年的隨訪研究中，34%進展為α-突觸核蛋白病，若合并RBD，轉化為α-突觸核蛋白病風險提高7倍，轉化為PD和DLB的病人中有較高比例的嗅覺減退癥狀，其傾斜試驗結果更差，病程更長；轉化為MSA病人出現自主神經癥狀更早，出現排尿、排便障礙比例更高；那些未轉化為上述任何一種疾病的受試者有較低的血漿腎上腺素水平[6]。PAF病人皮膚活檢和節后交感神經細胞發現有α-突觸核蛋白，反映PAF存在和其他α-突觸核蛋白病同樣的早期病理改變[10，33]。僅有自主神經癥狀的MSA病人無法與PAF區分，尤其在疾病早期[34]。

2 臨床表現

直立性低血壓是心臟自主神經功能障礙的主要臨床特征，其定義為站立后3 min內，收縮壓持續下降至少20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或(和)舒張壓持續下降至少10 mmHg[35-36]。時間對α-突觸核蛋白病可能不是最敏感的，在α-突觸核蛋白病中延遲性直立性低血壓是普遍的，因此，推薦測量血壓至少10 min[35]。有研究顯示，延遲性直立性低血壓是α-突觸核蛋白病的危險因素，易進展為直立性低血壓，同時死亡率更高[37]。α-突觸核蛋白病中，除壓力反射受損外，心臟內外的去甲腎上腺素能神經纖維變性也是造成這一癥狀的原因[38-39]。在PAF和PD中，通過對心率(R-R間期)和收縮壓變異的連續分析顯示出現直立性低血壓前已有壓力感受器敏感性下降[40-43]。在α-突觸核蛋白病中，已證實認知功能下降與直立性低血壓有關，原因是腦灌注不足加重神經細胞損害[35，44-45]。30%～60%的PD病人受直立性低血壓影響，即使無癥狀，也會增加摔倒、運動損害和需要專人照顧的風險。疾病的不同階段出現直立性低血壓比例不同，PD病人從早期的14%到晚期或老年病人的52%不等[46-48]。68%的DLB病人存在直立性低血壓，17%的病人有相關性暈厥[24，35]。直立性低血壓影響約43%的早期MSA病人，除了夜間和臥位高血壓外[29，49]，50%的病人表現為餐后低血壓，相較于帕金森亞型這種情況在MSA小腦亞型更常見[50]。

除直立性低血壓外，心血管系統自主神經功能障礙表現為心臟變時性障礙，即應激狀態下(如運動)心率增加降低不能滿足生理需要[51]，解釋了α-突觸核蛋白病病人易疲勞、運動耐受性較差等臨床癥狀。

便秘定義為每周排便少于3次[52]。50%～94%的PD病人存在便秘，48%的病人在運動癥狀出現前10年即存在便秘癥狀[18，53-54]。便秘多出現在強直遲緩亞型中，且與神經心理癥狀有關，如焦慮、抑郁和失眠[53]。便秘在MSA中較PD中可能更早出現[55]，在DLB中比例約為30%[56]。

α-突觸核蛋白病可損害胃腸道功能，吞咽障礙在PD和DLB中程度較輕，且常出現在疾病晚期；在MSA中，出現更早，且程度較重。吸入性肺炎是α-突觸核蛋白病的常見死因，頻繁的胃腸道癥狀(如食管運動障礙和胃輕癱)降低了病人生活質量[54，57]。

排尿障礙在PD中發生率比例達71%，多表現為夜尿和排尿頻率改變[58]。一項包括32例DLB病人的研究中，90%的病人出現排尿功能障礙，主要是夜尿，其次是尿失禁和逼尿肌痙攣[59]。超過96%的MSA病人存在排尿功能異常，較PD更嚴重，60%的病人出現在運動癥狀前(平均出現在確診前4年)，較多病人有殘余尿量改變[58，60]。

勃起功能障礙定義為不能獲得或維持足夠長的陰莖勃起時間完成性交[61]。一項對3 157例勃起功能障礙的病人為期7年的回訪研究發現，其患PD的風險是普通人群的1.52倍，同時并發更高比例的心血管風險因素，如糖尿病和高血壓[62]。勃起功能障礙在男性MSA中出現比例為97%，是48%男性病人的首發癥狀，在運動癥狀前10年出現[29，55，60]。α-突觸核蛋白病病人中，女性性功能障礙研究較少，女性PD病人較同齡對照組有較高比例的此類疾病，且與年齡和嚴重的抑郁癥狀有關[63]。

3 輔助檢查

檢測效應器官對自主神經系統應答的臨床檢驗，可定量分析自主神經功能，在臨床評估α-突觸核蛋白病中發揮重要作用。測定心臟迷走神經功能的方法包括深呼吸、直立傾斜試驗、Valsalva動作檢測心率變異性，試驗中病人以40 mmHg壓力向壓力計中用力呼氣，并持續15 s。交感神經功能通過測量體位變化、Valsalva動作及靜力運動的血壓變化評估。通過冷收縮試驗中的血壓變化確定，在該研究中要求受試者將手浸沒于冰水中1 min。心率和血壓變異率下降通過功率譜技術準確測量，提供了一個量化評估變異率的手段[40，42，64]。便攜式血壓監測儀可明確自主神經系統障礙導致的血壓異常，如餐后低血壓、夜間及臥位高血壓[65-66]。

臨床發汗功能檢查包括熱調節出汗試驗、定量發汗軸突反射試驗、硅膠印模、交感皮膚反應試驗、乙酰膽堿汗點試驗、定量直接和間接軸突反射試驗及肌電圖皮膚電位[67-68]。皮膚自主神經豎毛試驗是采用去氧腎上腺素的離子滲入療法誘導局限性神經源性豎毛肌運動(雞皮疙瘩)，是測試皮膚自主神經功能完整性的一種手段，可了解自主神經功能障礙進展程度和α-突觸核蛋白沉積狀況[69]。

MSA和PD的亞型、帕金森綜合征等鑒別診斷主要依靠自主神經功能的評估[29，70]。臨床心血管自主神經功能的測定可區分PD和MSA，靈敏度是91%，特異度是92%；131I-間碘芐胍心肌閃爍顯像可區別這兩種疾病，靈敏度是90%，特異度是82%[7，29]。心臟迷走壓力反射對鑒別PD和MSA也是敏感的[71]；發汗和體溫調節檢測有助于這兩種疾病的鑒別[72-73]。

4 分子生物學及病理學

基因突變與多種常染色體顯性遺傳PD有關，常見的包括指導編碼α-突觸核蛋白、SNCA的基因突變、一些總稱為PARK (包括 LRRK2和 VPS35基因)的基因突變；其他基因突變，如PARK2、PINK1和PARK7突變與常染色體隱性遺傳PD有關。具體機制尚未明確，但基因突變后產生的蛋白質在神經細胞凋亡和降解方面發揮了異常作用。家族DLB與PARK、SNCA、SNCB和LRRK2基因突變有關。罕見的家族性MSA與SNCA 和COQ2突變有關。不同的α-突觸核蛋白病中，包括運動癥狀出現前的PAF中，自主神經障礙與6個SNCA突變相關[74-75]。

染色體中攜帶SNCA三倍體的家族性PD成員在發病前3年出現直立性低血壓，同時伴有心臟交感神經功能障礙和跌倒，同時存在攜帶SNCA三倍體而無自主神經障礙情況，這種表型的差異可能與SNCA三倍體基因組大小不同有關。除了直立性低血壓外，其他自主神經癥狀，如早期出現的尿失禁和嚴重便秘在SNCA三倍體中較兩倍體出現更多。在PARK2雙等位基因突變的雜合子攜帶者中發現存在心臟交感神經變性，是常見的PD常染色體隱性遺傳形式。LRRK基因的其他突變和PD不同類型的自主神經功能障礙有關，如便秘、神經源性膀胱和勃起功能障礙[74]。

不同的α-突觸核蛋白病中樞自主神經系統和節前交感、副交感神經受累及情況不同，在PD和DLB中是迷走神經背核，在MSA中主要受影響的結構是延髓腹外側、下丘腦和節前神經元，可解釋自主神經功能障礙的起因[10]。PAF涉及廣泛的交感腎上腺髓質細胞喪失，從血漿兒茶酚胺和腎上腺素水平反映出來，PD和MSA相反，在PD和MSA中，腎上腺髓質細胞似乎保持完整，但出現器官特異性的交感神經變性[76]。MSA病人Oluf′s核中發現含有α-突觸核蛋白的膠質細胞包涵體，可能是出現早期排尿、排便及性功能障礙的原因[60]。

PD病人島葉左后部腦組織可見異常累積的α-突觸核蛋白，與直立性低血壓有關。PD病人下丘腦α-突觸核蛋白包涵體可能與下丘腦功能失調有關，直接原因是視前區體溫調節中樞損傷，表現為體溫過低，多汗或少汗。在MSA中，室旁核神經元投射到脊髓中間外側細胞柱，其功能障礙與交感神經功能損害有關，導致直立性低血壓。MSA和DLB均表現為中腦導水管周圍灰質神經元中酪氨酸羥化酶缺失，可能與心血管和排尿自主神經功能障礙有關[10]。出現便秘和胃腸道癥狀的PD病人，運動癥狀出現前8年結腸活檢可見α-突觸核蛋白包涵體，雖然這方面研究不完全一致，但一般認為細胞外α-突觸核蛋白與急慢性腸道炎癥有關[77]。

5 治療原則

α-突觸核蛋白病的自主神經癥狀對病人生活質量影響較大，但由于臨床醫師對其關注度低，常因誤診導致病人未得到規范化治療。雖然自主神經障礙無特異治療方法，但通過藥物或非藥物措施可緩解癥狀，暫停可能加重病情的藥物和加強病人教育是基本方法，現介紹一般治療原則如下。

5.1 心血管自主神經功能障礙的治療

5.1.1 直立性低血壓、餐后低血壓 心血管自主神經功能障礙主要表現為頭暈、視物模糊、疲乏和暈厥。直立性低血壓首先需停止使用可能導致低血壓的降壓藥物和相關藥物。有研究顯示，PD直立性低血壓與服用左旋多巴無明顯關聯[78]，但左旋多巴具有擴血管、利尿等作用，可能加重直立性低血壓的相關癥狀。餐后低血壓常由進食大量高碳水化合物食物誘發。無論直立性低血壓或餐后低血壓病人，癥狀輕或無癥狀病人通過緩慢改變體位、避免站立不動、減少碳水化合物攝入量等緩解癥狀。乙醇具有利尿和擴血管作用，可能加重低血壓，含糖量高的碳酸飲料或果汁可能加重癥狀[79]。需注意避免核心體溫升高，如長時間洗熱水澡[80]。通過一些對抗性動作改善癥狀：如雙腿交叉站立、靜蹲、繃緊下肢肌肉等[81]。癥狀嚴重的病人，建議增加水鈉攝入量，每日水入量保證為2.0～2.5 L，用餐時增加飲水量和鈉鹽入量少吃多餐，游泳、騎自行車或劃船等體育鍛煉有助于改善低血壓[81]。穿緊身襪可促進靜脈回流，提高血壓，有一種僅站立時自動充氣的腹帶可改善病人癥狀，且穿脫方便[82]。治療藥物以米多君、氟氫可的松使用較多[83]，亦可選用曲昔多巴；多潘立酮可減弱左旋多巴和多巴胺能激動劑的潛在降壓作用[84](無心臟病的病人可試用)。

5.1.2 夜間或平臥位高血壓 夜間或平臥位高血壓非藥物治療措施包括晚上將床頭抬高30°～45°[54]，使用局部加熱裝置。治療藥物包括卡托普利、可樂定、肼屈嗪、氯沙坦[54]、硝酸甘油貼劑及硝苯地平普通片劑[85]。

5.2 消化道自主神經功能障礙

5.2.1 流涎 α-突觸核蛋白病病人流涎的主要原因是吞咽障礙[86]，并非唾液腺分泌增加；前屈體位和嘴微張狀態會加重流涎。流涎癥狀較輕病人，通過口含硬糖或咀嚼口香糖可增加有意識的吞咽動作；癥狀嚴重的病人，予以不能透過血腦屏障的膽堿受體阻斷藥，如格隆溴銨或舌下局部予以 1%阿托品滴眼液治療[87]；若上述癥狀不能控制，可選擇唾液腺注射肉毒毒素[88]。

5.2.2 吞咽困難 α-突觸核蛋白病病人吞咽困難可發生在吞咽動作的任何環節，包括口期、咽期和食管期，而口期和咽期橫紋肌僵硬、運動緩慢、食管平滑肌和橫紋肌運動障礙、咽部感覺障礙等導致病人出現吞咽困難。臨床注意區別其他引起吞咽困難的疾病，包括賁門失弛、胃食管反流、食管憩室等。治療依靠多學科診療模式(multiple disciplinary team，MDT)，若改良吞鋇試驗提示吞咽困難發生于口期、咽期和上部食管期，采用吞咽功能康復治療，同時需注意減少每口食物量，緩慢進食，進食半流質濃稠飲食。若由下部食管功能障礙所致，建議進一步行食管鏡檢查，若無明顯異常，考慮肉毒毒素食管遠端注射，對部分PD病人的吞咽障礙有效[54]；若提示吞咽困難是由其他疾病(如食管憩室)所致，建議轉至相關科室行進一步治療[89]。

5.2.3 胃輕癱 病人臨床癥狀包括食欲下降、早飽感、惡心、嘔吐、腹脹及體重下降，可繼發于α-突觸核蛋白病，也可能是藥物不良反應所致，鑒別后制定合理的藥物治療方案。無線運動膠囊和胃排空閃爍掃描等輔助檢查方法對胃輕癱具有較高的敏感性[90]。胃輕癱引起左旋多巴藥代動力學改變，造成病人對左旋多巴反應不穩定，甚至無效。非藥物治療包括低脂飲食、少量多餐。藥物治療包括多巴胺受體阻滯劑多潘立酮[91]，胃動素受體激動劑紅霉素[92]、阿奇霉素[93]和即將上市的非抗生素類藥物camicinal[94]，5-羥色胺受體激動劑莫沙比利可能有效。甲氧氯普胺(胃復安)等促進胃動力藥對胃輕癱無效。

5.2.4 腸道運動障礙 腸道運動障礙引發小腸細菌過度增殖，從而導致腹脹、脹氣[95]和左旋多巴反應不良[96]，乳果糖甲烷-氫氣呼氣試驗為輔助診斷方法[97]。藥物治療可考慮使用多潘立酮、莫沙必利、利福昔明等抗生素治療小腸細菌過度增殖的療效目前存在爭議[96，98]。

5.2.5 便秘 結腸運動障礙是α-突觸核蛋白病病人便秘的原因。除癥狀學診斷外，通過服用不透射線的標志物、腹部CT計算結腸傳輸時間和估算結腸容積等輔助診斷，這些方法具有較高的敏感性[99]。非藥物治療包括多食用發酵乳制品[100]，增加膳食纖維、益生菌制劑、全麥食物、橄欖油和鈉水攝入[101]，每日入液量保證2.0～2.5 L，增加體育鍛煉。藥物治療以乳果糖、聚乙二醇、硫酸鎂等滲透性通便藥較安全有效，沙可啶或番瀉葉等刺激性瀉藥不宜使用[89]。三線治療藥物包括魯比前列酮、利那洛肽等[54]。排便用力、排便疼痛、排便不盡的病人通過盆底肌鍛煉等康復療法改善癥狀[102]。皮下注射阿撲嗎啡[103]或肛門外括約肌和恥骨直腸肌局部注射肉毒毒素可能有一定的療效[104]。

5.3 泌尿生殖系統自主神經功能障礙

5.3.1 泌尿系統自主神經功能障礙 α-突觸核蛋白病病人泌尿系統癥狀包括刺激性癥狀和阻塞性癥狀，臨床常見的刺激癥狀為夜尿增多，其次是尿急、尿頻[105]。非藥物治療包括以運動為基礎的生物反饋行為訓練，可有效減少尿失禁PD病人的尿頻癥狀并改善生活質量[106]。膽堿受體阻斷藥如奧昔布寧和托特羅定等為首選，但需注意可能影響認知功能；M3膽堿受體阻斷藥如索利那新、達非那新不良反應較少，對膀胱具有良好的選擇性，不易透過血腦屏障，適用于刺激癥狀的治療[107]。米拉貝隆是一種選擇性β3腎上腺素能受體激動劑，無抗膽堿不良反應，在不影響膀胱排尿情況下改善膀胱容量，副作用包括尿潴留、腹痛和高血壓[108]。膀胱鏡下逼尿肌局部注射肉毒毒素、經皮脛后神經刺激術有一定的療效[109]。α-突觸核蛋白病引起泌尿系統阻塞癥狀，主要是由于逼尿肌收縮力降低，感受功能下降及尿道括約肌松弛延遲[110]。阻塞癥狀表現為尿流變細、排尿困難、膀胱排空障礙等，注意與良性前列腺增生區別。逼尿肌收縮力降低所致的膀胱排空不全在MSA中較常見，在PD、DLB或PAF病人報道較少。以對因治療為主，前列腺肥大所致的泌尿系統阻塞病人，選擇α腎上腺素受體阻斷藥(注意可能加重直立性低血壓)和5α還原酶抑制劑，甚至手術治療；對其他α-突觸核蛋白病病人應減量或停用膽堿受體阻斷藥，左旋多巴可能對松弛尿道括約肌有效[111]。若上述治療均無效，可采取對癥處理，如導尿等措施[112]，對疾病晚期和嚴重神經功能障礙病人，可能需要行永久性膀胱造瘺。

5.3.2 生殖系統自主神經功能障礙 臨床癥狀包括性欲和性功能減退、性欲和性功能亢進及性欲倒錯和(或)反常性行為等，臨床表現為購買色情服務、露陰癖等[113]，由不恰當應用左旋多巴和多巴胺受體激動藥導致的獎賞系統穩態失調引起的[114]，與高齡、高脂血癥、糖尿病及其他神經血管并發癥、精神因素有關，治療前需鑒別。西地那非治療勃起功能障礙有效[115]，但應注意西地那非可能引起直立性低血壓。除了西地那非，左旋多巴和多巴胺受體激動藥通過刺激視前區多巴胺D2受體、抑制催乳素釋放、提高血清催產素水平等改善性功能[116]。羅匹尼羅、阿撲嗎啡等有一定的療效，不恰當地應用上述藥物可造成性欲亢進或倒錯。

5.4 其他系統自主神經功能障礙 以熱調節功能障礙癥狀較常見，如對溫度高敏感、出汗異常、體溫異常等。體溫異常表現為發作性高熱，特別是突然停用抗PD藥物或處于“關”期的病人[117]。治療原則主要是針對不同熱調節功能障礙類型的對癥處理，對處于“關”期或減停藥時出現高熱或大汗淋漓的病人，應調整抗PD藥物種類、劑量或服藥次數，以減少癥狀波動。

6 小 結

自主神經功能障礙是α-突觸核蛋白病常見的非運動癥狀，臨床表現為心臟自主神經功能障礙、胃腸道癥狀、排尿、性功能和體溫調節障礙等，嚴重降低了病人生活質量，同時影響疾病預后。了解這些癥狀的病理生理，在疾病運動前期明確α-突觸核蛋白沉積和自主神經癥狀是確定治療目標和改善臨床預后的關鍵。雖然目前尚無根治手段，然而個體化的藥物和非藥物對癥治療可改善病人生活質量。有研究顯示，孤立的原發性RBD是最終發展為α-突觸核蛋白病(包括PD、DLB及MSA)的重要危險因素[118]，表明原發性RBD屬于α-突觸核蛋白病。正常的老年人神經系統可能存在路易小體病理改變[119]，有待今后研究具體機制使病人的自主神經功能不受路易小體病理改變的影響，為今后治療提供新思路。