醒腦靜注射液聯合靜脈溶栓對急性缺血性腦卒中病人神經功能及GFAP、MIF的影響

陳亮輝

急性缺血性腦卒中(AIS)是指血栓堵塞腦供血動脈、腦組織缺血缺氧引發的一系列臨床病理改變，病人神經功能受損，出現頭暈、肢體麻木及一系列自主神經癥狀等，致死率及致殘率均較高，嚴重威脅病人生命安全[1]。有效時間窗內早期溶栓是治療AIS的主要措施，可恢復腦部血供[2]。相關研究發現，在早期溶栓治療基礎上給予中成藥如醒腦靜[3]、丹參川芎嗪[4]等可有效改善AIS病人神經功能缺損癥狀。由于腦卒中后腦組織局部微環境發生改變，神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)及巨噬細胞轉移抑制因子(MIF)通過受損的血腦屏障釋放進入血液循環，檢測其水平可反映病人腦組織受損程度[5-6]。本研究探討醒腦靜注射液聯合靜脈溶栓對AIS病人神經功能及GFAP、MIF的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年10月—2020年8月在我院治療的90例AIS病人，采用隨機數字表法將病人分為研究組和對照組。對照組45例，男22例，女23例；年齡46～74(59.6±6.5)歲；病程1.0～3.5(2.2±0.8)h；基礎疾病：高血壓18例，高脂血癥10例，糖尿病7例。研究組45例，男20例，女25例；年齡44～75(60.4±6.8)歲；病程1.0～4.5(2.4±0.9)h；基礎疾病：高血壓21例，高脂血癥9例，糖尿病9例。兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫診斷根據《短暫性腦缺血發作的中國專家共識更新版(2011年)》[7]中AIS診斷標準；中醫診斷根據《中風病診斷與療效評定標準(試行)》[8]中中風診斷標準，且辨證為瘀血阻絡證。

1.3 納入與排除標準 納入標準：年齡40～80歲；符合上述診斷標準，并經腦部MRI等檢查確診；發病時間<24 h；病人簽署知情同意書。排除標準：具有腦血管疾病家族遺傳史或既往有AIS病史；合并腦部腫瘤、腦出血等其他導致非短暫性腦缺血發作的疾病；美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分[9]<7分或NIHSS評分>24分；入院時已昏迷；合并嚴重肝、腎等臟器功能障礙；造血系統功能障礙或伴有其他血液系統疾病；合并精神疾病如精神分裂癥或抑郁癥；入組前1個月內有抗凝藥物服用史或具有明顯出血傾向；對本研究藥物過敏等。本研究經醫院醫學倫理委員會審核同意。

1.4 治療方法 所有病人均給予AIS基礎治療，如降低顱內壓、營養腦神經、維持水電解質平衡等。對照組采用阿替普酶靜脈溶栓治療，注射用阿替普酶[Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG(德國)生產，注冊證號S20160054，規格：每支20 mg]0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg，總量的10%在1 min內靜脈推注完畢，剩余的90%在60 min內靜脈輸注完畢。靜脈溶栓期間每15 min測量1次血壓，給藥后24 h內禁止使用抗凝藥物和抗血小板藥物，以防出血。研究組在對照組基礎上聯合醒腦靜注射液治療，醒腦靜注射液(河南天地藥業股份有限公司生產，國藥準字Z41020664，規格：每支10 mL)20 mL加入250 mL生理鹽水靜脈輸注，每日1次。兩組均治療14 d。

1.5 觀察指標

1.5.1 缺血面積 治療前及治療14 d后分別采用頭顱CT測量并計算缺血面積。

1.5.2 神經功能和認知功能 分別于治療前及治療14 d后采用NIHSS評分[9]及蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分[10]評定神經功能缺損程度及認知功能，NIHSS總分42分，分值越高提示病人神經功能缺損越嚴重；MoCA總分30分，分值越高提示病人認知功能越好。

1.5.3 血清GFAP、MIF水平 采集病人治療前及治療14 d后靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清GFAP、MIF水平，所有操作均嚴格按照說明書進行。1.5.4 腦動脈血流速度 分別于治療前及治療14 d后采用經顱多普勒超聲儀(TCD，生產廠家：Compumedics Germany GmbH，型號：DB 1107，原產地：德國)測定病人椎動脈和基底動脈血流速度，探查椎動脈時分別向左、右兩側略偏，記錄左側和右側椎動脈血流，探查基底動脈時置于中線。

2 結 果

2.1 兩組治療前后缺血面積比較 治療14 d后，兩組缺血面積均小于治療前，研究組小于對照組(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組治療前后缺血面積比較(±s) 單位：cm2

2.2 兩組治療前后NIHSS、MoCA評分比較 與治療前比較，治療14 d后兩組NIHSS評分均降低，且研究組低于對照組(P<0.05)；兩組MoCA評分均升高，且研究組高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS、MoCA評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后血清GFAP、MIF水平比較 治療14 d后，兩組血清GFAP、MIF水平均低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清GFAP、MIF水平比較(±s)

2.4 兩組治療前后腦動脈血流速度比較 治療14 d后，兩組左側椎動脈、右側椎動脈及基底動脈血流速度均高于治療前，且研究組高于對照組(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后腦動脈血流速度比較(±s) 單位：cm/s

3 討 論

AIS屬于腦血管急危重癥疾病，中老年人群是高發群體，致死率高，可直接危及生命。有研究顯示，腦血流中斷8～10 min會引起腦細胞不可逆性損傷，故而盡早開通閉塞血管，恢復腦部血供對挽救AIS病人生命具有重要的臨床意義[11]。阿替普酶是纖維蛋白特異性較強的溶栓類藥物，可有效溶解血栓，疏通堵塞的腦血管，挽救瀕死的腦細胞，已成為臨床治療AIS的首選藥物[12]。

醒腦靜注射液是在安宮牛黃丸基礎上制成的中藥注射劑，由麝香、梔子、冰片、郁金等提取物精制而成，麝香可開經絡之壅遏，通諸竅之不利，用藥后其主要成分可快速透過血腦屏障，增強中樞神經系統對缺血缺氧的耐受能力；梔子可降壓、鎮靜；冰片走竄開竅，無往不達；郁金乃清氣化痰、散瘀血之良藥。諸藥配伍，共奏開竅醒腦止痙、清熱解毒、行氣活血的功效。醒腦靜注射液可增強腦組織對缺血缺氧的耐受能力，改善腦組織局部微循環，還可調節中樞神經系統，促進腦組織受損后神經功能的恢復[13]。Zhang等[14]研究顯示，醒腦靜注射液可抑制炎性因子釋放，減輕機體炎癥反應進展，對抗腦缺血再灌注損傷。動物實驗表明，醒腦靜注射液可抑制腦組織水通道蛋白-4(AQP4)及凝血酶受體-1(PAR-1)表達，進而改善腦組織病理形態，恢復受損的神經功能[15]。柴麗娟等[16]研究顯示，醒腦靜注射液可加快缺氧膠質細胞對谷氨酸的清除，有助于提高神經元活力。本研究結果顯示，治療14 d后，研究組缺血面積小于對照組，NIHSS評分低于對照組，MoCA評分高于對照組，提示醒腦靜注射液聯合阿替普酶靜脈溶栓可明顯減小AIS病人腦組織缺血面積，改善神經功能和認知功能，與梁建軍等[17]研究結果一致。

GFAP是中樞神經系統的細胞骨架蛋白，具有維護血腦屏障、維持星形膠質細胞正常功能及形態等作用，腦組織受損后，星形膠質細胞死亡，GFAP可分解為可溶性膠質纖維酸性蛋白，經受損的血腦屏障進入外周血液循環，根據外周血GFAP水平可評估病人腦損傷嚴重程度[18]。MIF是一種可抑制巨噬細胞移動的蛋白質。有研究顯示，MIF可促進動脈粥樣硬化斑塊形成、動脈瘤及進展性腦卒中發生；MIF可促進細胞核內核轉錄因子-κB表達，加重炎癥反應，在炎癥反應、動脈粥樣硬化斑塊形成及細胞生長等方面均發揮著重要作用[19]；李素萍等[20]研究顯示，MIF可作為急性缺血性腦卒病人神經功能預后不良的獨立影響因素，根據MIF水平可評估病人神經功能。醒腦靜注射液的作用機制可能主要有以下幾方面[21]：①通過保護內源性超氧化物歧化酶活性，清除體內多種氧自由基，降低缺血再灌注損傷；②通過減少炎癥介質產生，修復受損的血腦屏障；③通過抑制中樞發熱介質如前列環素E2等合成，發揮快速退熱、促進蘇醒的作用。本研究結果顯示，治療14 d后，研究組血清GFAP、MIF水平均低于對照組，提示醒腦靜注射液聯合阿替普酶靜脈溶栓可降低AIS病人血清GFAP、MIF水平，減輕腦組織損傷程度。盡早開通閉塞血管，恢復腦部血供是治療AIS的關鍵，本研究結果顯示，治療14 d后研究組左側椎動脈、右側椎動脈及基底動脈血流速度均高于對照組，提示醒腦靜注射液聯合阿替普酶靜脈溶栓可明顯增加AIS病人腦動脈血流，與李劍等[22]研究結果一致。

綜上所述，醒腦靜注射液聯合阿替普酶靜脈溶栓可明顯減小AIS病人腦組織缺血面積，增加腦動脈血流，減輕病人腦組織損傷程度，改善神經功能和認知功能。