卡瑞利珠致反應性毛細血管增生癥1例

于 玲，劉 哲，劉行梅，王冬雪，肖 芳（.吉林大學第二醫院藥學部，吉林 長春 3004；.吉林大學第二醫院皮膚科，吉林 長春 3004）

1 臨床資料

患者，男性，55歲，體質量67 kg，乙肝病史30余年。2020年4月因肝癌轉移行腫瘤切除手術，術后1個月開始口服甲磺酸侖伐替尼膠囊（12 mg，qd，衛材藥業有限公司），因胃腸道反應不耐受，自行將劑量調整為8 mg，qd。2020年6月29日患者治療方案調整為侖伐替尼聯合卡瑞利珠（200 mg+5%葡萄糖100 mL，q 2 w，ivgtt，蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司）治療，滴注時間為30～60 min。自卡瑞利珠首次治療后約12 d患者雙腳及腳踝逐漸出現散在點狀鮮紅色圓形丘疹，數量逐漸增多，后范圍逐漸擴大至腰背部。經皮膚科會診，診斷為反應性毛細血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP），未給予特殊處理，建議患者避免抓撓或摩擦，并進行藥學監護，治療期間未出現出血及破潰。患者懷疑為侖伐替尼所致，遂自行停用，丘疹范圍進一步擴大，患者自述咽部疼痛，口咽部黏膜出現紅色斑點。經藥師教育勸導，患者恢復口服侖伐替尼（12 mg，qd），約10余天后患者皮疹明顯好轉。卡瑞利珠第二次治療后約10 d患者雙腳再次出現點狀鮮紅色圓形丘疹，較第一次有所減輕，身體其他部位未見皮疹。未給予特殊處置，于5 d后皮疹完全消失。期間一直未停用侖伐替尼。此后應用卡瑞利珠未再出現RCCEP，患者病情緩解，予以出院。

2 討論

2.1 關聯性評價

本案例RCCEP出現與卡瑞利珠具有時間相關性，RCCEP是在首次使用卡瑞利珠后出現，且再次使用時RCCEP重復出現，且在卡瑞利珠的說明書中已明確提示，接受單藥治療的患者中RCCEP的發生率高達97.3%[1]，文獻也有相關報道[2-3]。而侖伐替尼與RCCEP無時間相關性。綜上，卡瑞利珠與RCCEP的諾氏評估量表評分為6分，表明該患者RCCEP與卡瑞利珠很可能相關。

2.2 卡瑞利珠引起RCCEP的現狀及特點

卡瑞利珠是程序性死亡受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）抑制劑，2019年在我國上市，是一種人源性IgG4單克隆抗體。卡瑞利珠最常見的免疫相關不良事件是RCCEP，而此種皮膚毒性未在其他PD-1抑制劑中發現，應屬卡瑞利珠特有的異質性反應[2]。卡瑞利珠引起的RCCEP發生率很高[4]，且呈現劑量依賴性[5-6]。病理學檢查顯示[7]，RCCEP時真皮層局灶毛細血管增生。局灶細胞分裂活躍，符合毛細血管增殖性病變。卡瑞利珠引起RCCEP的發生從用藥后2周到1個月不等，平均發生時間為23 d[8]，平均在注射第5.5針時出現，絕大多數發生在體表皮膚，少數可見于口腔黏膜[9]，鼻腔黏膜以及眼瞼結膜，隨著用藥次數增加，病變范圍可逐漸增大增多，部分部位可能由于摩擦發生出血，甚至可并發感染，目前未發現胃腸黏膜發生RCCEP[7]。

2.3 卡瑞利珠引起RCCEP的可能原因

卡瑞利珠引起RCCEP的發生機制尚不清楚。可能與激活CD4+T細胞有關，激活的Th2細胞分泌細胞因子IL-4等，進而促進皮膚內常駐M0型巨噬細胞向M2型分化擴增，并釋放血管內皮生長因子A，刺激真皮層毛細血管內皮細胞異常增殖，產生RCCEP[10]。

2.4 卡瑞利珠與靶向藥物聯合對RCCEP的影響

臨床抗腫瘤方案常采用抗血管生成藥物（又稱靶向藥物）與PD-1抑制劑聯用，以增強抗腫瘤免疫效果。單獨應用卡瑞利珠時RCCEP的發生率較高，而卡瑞利珠聯合靶向藥物或化療藥時，RCCEP的發生率明顯降低。有研究表明，單用卡瑞利珠單抗治療肝細胞癌或膽管細胞癌時，RCCEP的發生率分別為66.8%[11]和77.1%[7]，但卡瑞利珠聯合阿帕替尼治療肝細胞癌時，RCCEP的發生率降低為12.1%[12]和33.3%[7]。另一項研究[13]也證實，聯用靶向藥物時RCCEP發生率可降至5.4%。因此，推測靶向藥物可減輕卡瑞利珠所致RCCEP不良反應。

同阿帕替尼一樣[14]，侖伐替尼也可減輕卡瑞利珠引起的RCCEP，但未見文獻報道，可能是改變了受體-配體相互作用的平衡狀態[15]。卡瑞利珠是人體血管內皮生長因子受體2的強激動劑，可上調促血管生成蛋白，激活血管內皮細胞增殖促進血管瘤生成。而侖伐替尼是一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，抑制參與腫瘤增殖的其他促血管生成和致癌信號通路的激酶活性，二者相互拮抗，可減輕RCCEP。

RCCEP的發生與卡瑞利珠的客觀療效相關[16]，除非嚴重到需停藥，目前沒有證據表明需調整卡瑞利珠的劑量，而對于靶向藥物拮抗卡瑞利珠所致的RCCEP是否需要調整劑量，仍需進一步研究探討。

2.5 處理措施

卡瑞利珠引起的RCCEP，可根據不同的分級及臨床表現，采取不同的治療建議。輕度皮膚毒性可不進行干預或對癥治療，如局部外用糖皮質激素、應用止癢劑或抗組胺藥物等。對于3級以上或口腔黏膜受累的患者，應暫停使用卡瑞利珠，并請皮膚科會診評估，必要時靜脈給予糖皮質激素，病情惡化考慮加用免疫抑制劑[17]。據目前證據表明，卡瑞利珠所致RCCEP均為1～2級，可繼續用藥，但需避免出血。

2.6 藥學建議

卡瑞利珠在我國上市不久，其包括RCCEP在內等不良反應有待深入研究，同時建議醫師、藥師也要對卡瑞利珠引起的RCCEP臨床表現、病理特征、治療措施及轉歸情況有所了解，根據分級情況對癥處置，并進行必要的用藥教育及疏導，確保患者用藥安全有效。