2665例多柔比星脂質(zhì)體用藥人群的嚴重超敏反應(yīng)自動監(jiān)測研究

劉思源，郭代紅，孔祥豪,2，于承暄，朱 雨（.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 00853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 40006）

多柔比星屬于蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，通過嵌入DNA堿基對，干擾轉(zhuǎn)錄過程，起到抗腫瘤作用[1]。該藥常見的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）有骨髓抑制、心臟毒性和手足綜合征，其中心臟毒性通常呈進展性和不可逆性，極大限制了其臨床應(yīng)用[2]。多柔比星脂質(zhì)體以脂質(zhì)體作為外殼包載多柔比星，具有作用時間長、毒性小的特點[2-4]。同時，其在乳腺癌、卵巢癌等多種腫瘤治療中取得較好療效[5-7]，臨床應(yīng)用日益廣泛；但有研究結(jié)果顯示，其相關(guān)過敏反應(yīng)發(fā)生率較修飾前增高[8-9]，國內(nèi)外均有其致嚴重過敏反應(yīng)甚至致死的個案報道[10-12]。有文獻報道，該藥引起的過敏反應(yīng)可能并非免疫機制介導(dǎo)，而是類過敏反應(yīng)[13]，因此依據(jù)國際共識[14]，本文稱其為超敏反應(yīng)。

查閱國內(nèi)外文獻，關(guān)于多柔比星脂質(zhì)體相關(guān)嚴重超敏反應(yīng)的研究大多局限于個案報道和文獻分析，尚缺乏基于用藥人群的發(fā)生率和風(fēng)險因素研究。本研究依托郭代紅團隊自主研發(fā)的“臨床藥物不良事件主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)-Ⅱ”（active surveillance and assessment system of adverse drug events-Ⅱ，ADEASAS-Ⅱ）[15]，篩選我院住院人群中發(fā)生多柔比星脂質(zhì)體相關(guān)嚴重超敏反應(yīng)的病例，計算發(fā)生率，深入分析發(fā)生特征，探究風(fēng)險因素，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

依托ADE-ASAS-Ⅱ與醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）對接，回顧性監(jiān)測我院2012年1月1日- 2019年12月31日期間所有使用多柔比星脂質(zhì)體的住院患者。經(jīng)系統(tǒng)自動篩選（禁用所有排除條件，納入全部用藥人群）、智能報警后，再由兩名臨床藥師背靠背逐一甄別，確定陽性病例，對于有爭議的病例，提請專家做最終評判。

運用傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）方法平衡陽性組和陰性組間的混雜因素，匹配因素包括患者性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），比例為1∶4，卡鉗值為0.01。

1.2 判定標(biāo)準(zhǔn)

參照我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中的五項評價標(biāo)準(zhǔn)，判定評價結(jié)果為“肯定”、“很可能”、“可能”的為陽性病例。人工評價時，部分皮膚癥狀與手足綜合征癥狀相似，如紅斑、麻木等，但手足綜合征為劑量依賴性，最早可能在初始治療的3～5 d后出現(xiàn)，大多僅表現(xiàn)為皮膚癥狀[2]，而本研究中的陽性病例大多發(fā)生于給藥過程中，僅有1例發(fā)生于輸注剛結(jié)束，且除皮膚癥狀外，還累及呼吸等系統(tǒng)，兩種類型ADR基本能夠區(qū)分。此外，心臟毒性也可能在初次用藥后發(fā)生[2]，因此對用藥后僅表現(xiàn)為心慌的病例予以剔除。

根據(jù)《嚴重過敏反應(yīng)急救指南》推薦意見[16]，對嚴重超敏反應(yīng)進行嚴重程度分級。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用K-S檢驗對計量資料進行正態(tài)性檢驗，滿足正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗，不滿足正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α= 0.05。單因素Logistic回歸結(jié)果中，篩選P＜ 0.05的因素，納入多因素Logistic回歸，進一步探究風(fēng)險因素。統(tǒng)計分析軟件：Excel 2016、SPSS 23。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生率變化趨勢

2012-2019年，我院住院人群中使用多柔比星脂質(zhì)體的患者共計2665人，10 541例次，人均用藥3.96次。經(jīng)ADE-ASAS-Ⅱ系統(tǒng)自動篩選，獲得報警病例175例次，雙人評價后，最終確定陽性病例31例，其中關(guān)聯(lián)性評價：“肯定”1例，“很可能”29例，“可能”1例；嚴重程度分級：Ⅰ級2例，Ⅱ級27例，Ⅲ級2例。逐年統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，用藥人數(shù)從2012年的48例增長至2019的934例，嚴重超敏反應(yīng)發(fā)生率從0到1.64%不等，嚴重超敏反應(yīng)總發(fā)生率為1.16%。

2.2 陽性患者的藥物溶媒及合并用藥

31例陽性病例中，27例多柔比星脂質(zhì)體溶媒為5%葡萄糖注射液250 mL，2例為5%葡萄糖注射液500 mL；另外2例為0.9%氯化鈉注射液250 mL，其中1例患者從2018年2月-7月，連續(xù)使用多柔比星脂質(zhì)體+5%葡萄糖注射液250 mL 12次，間隔7個月后，再次用藥時，以0.9%氯化鈉注射液250 mL為溶媒，發(fā)生嚴重超敏反應(yīng)，經(jīng)抗過敏對癥治療且換用5%葡萄糖注射液250 mL為溶媒后，完成治療，在下一周期用藥過程中無超敏反應(yīng)發(fā)生。

陽性患者化療方案以AC（多柔比星脂質(zhì)體+環(huán)磷酰胺）為主（29.03%），詳見表1。合并用藥種類（溶媒除外）平均12種，最少6種，最多17種。化療前或化療時給予止吐（甲氧氯普胺、昂丹司瓊等）、抑酸（西咪替丁、泮托拉唑等）、保肝（復(fù)方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿等）、保護心肌（磷酸肌酸鈉、右雷佐生）、抗過敏（地塞米松、異丙嗪、苯海拉明）等預(yù)防性治療。

表1 陽性患者化療方案Tab 1 Chemotherapy regimens of positive patients

2.3 嚴重超敏反應(yīng)發(fā)生特征

陽性患者的總用藥周期大多在4周期內(nèi)（74.19%），最短1周期，最長25周期，人均用藥4.68周期，中位數(shù)為3周期（1，6）；83.87%（26例）的嚴重超敏反應(yīng)發(fā)生于用藥第1周期，4例發(fā)生于第2周期，1例發(fā)生于第13周期。

31例發(fā)生嚴重超敏反應(yīng)患者中，30例發(fā)生于輸注過程中，僅有1例發(fā)生于輸注剛結(jié)束時；8例患者（25.81%）因超敏反應(yīng)停藥未完成治療，其余23例經(jīng)暫停輸注、抗過敏對癥治療、減慢輸注速度等措施完成治療，其中1例經(jīng)對癥處置、繼續(xù)輸注時，又發(fā)生嚴重超敏反應(yīng)，再次處置后完成治療，關(guān)聯(lián)性判定為“肯定”。

嚴重超敏反應(yīng)累及系統(tǒng)例次最多的是呼吸系統(tǒng)（38.39%），其次為皮膚系統(tǒng)（31.25%），詳見表2。

表2 嚴重超敏反應(yīng)累及系統(tǒng)和臨床表現(xiàn)Tab 2 Systems and clinical manifestations involved in severe hypersensitivity reactions

治療用藥主要為地塞米松（23例次，46.94%）、異丙嗪（13例次，26.53%），其次為苯海拉明6例次，甲潑尼龍琥珀酸鈉4例次，葡萄糖酸鈣2例次，氯雷他定1例次。2例過敏性休克病例中，抗過敏藥物分別為地塞米松+異丙嗪+甲潑尼龍琥珀酸鈉、地塞米松+異丙嗪+葡萄糖酸鈣，兩病例均未使用腎上腺素。

2.4 風(fēng)險因素分析

為減少混雜因素影響，本研究運用PSM方法，依據(jù)患者性別、年齡、BMI，在陰性病例中匹配得到對照組119例，匹配后陽性組與對照組各項信息無顯著差異，詳見表3。對照組中，化療方案以R-CHOP（16.81%）、AC（14.29%）為主，分布較分散，詳見表4，給藥前均給予止吐、抗過敏等預(yù)防用藥。陽性患者中排名前5位的化療方案，分布于對照組的前7種內(nèi)。

表3 PSM匹配前后人群信息對比Tab 3 Comparison of basic information of patients before and after PSM

表4 對照組化療方案Tab 4 Chemotherapy regimens of the control group

比較陽性組和對照組各項信息，單因素Logistic回歸結(jié)果顯示，既往有藥物過敏史、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤為影響因素；將以上三個因素納入多因素Logistic回歸，結(jié)果顯示既往有藥物過敏史為獨立風(fēng)險因素（AOR：4.899，95%CI：1.411～17.008）。此外對同期4511例次多柔比星用藥人群進行主動監(jiān)測的結(jié)果顯示，嚴重超敏反應(yīng)發(fā)生為0例次。詳見表5。

表5 單因素和多因素Logistic回歸結(jié)果Tab 5 Univariate and multivariate Logistic regression results

3 討論

3.1 嚴重超敏反應(yīng)發(fā)生率

統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，近年來多柔比星脂質(zhì)體的用藥人群逐年增多，嚴重超敏反應(yīng)例數(shù)也隨之增多，2014年嚴重超敏反應(yīng)發(fā)生率最高（4%），但例數(shù)較少，代表性較差；2015年后嚴重超敏反應(yīng)發(fā)生率在0～1.64%間波動，總發(fā)生率為1.16%。多柔比星脂質(zhì)體說明書提示，10%的用藥患者可發(fā)生急性輸注反應(yīng)；查閱文獻，其相關(guān)超敏反應(yīng)發(fā)生率差異較大。有研究[13]表明，未預(yù)防使用抗過敏藥物、僅控制滴注速度的情況下，29例患者中有13例（44.83%）發(fā)生超敏反應(yīng)；給予預(yù)防用藥的研究中，超敏反應(yīng)發(fā)生率為3.08%～9.00%[3,12,17]，嚴重超敏反應(yīng)發(fā)生率為1.32%～2.00%[8,18]。多柔比星脂質(zhì)體說明書中并未提示需要預(yù)防給予抗過敏藥物，但我院在使用該藥前給予了以地塞米松、異丙嗪為主的預(yù)防用藥，一定程度上減少了ADR發(fā)生，可能導(dǎo)致本研究中嚴重超敏反應(yīng)發(fā)生率偏低。

Chanan-Khan等人的研究[13]為前瞻性研究，醫(yī)護人員能夠密切關(guān)注并及時記錄患者相關(guān)超敏反應(yīng)癥狀，這可能也是其發(fā)生率較高的原因。本研究回顧性分析患者的電子病歷，由于部分輕微的超敏反應(yīng)癥狀，如瘙癢、皮疹等，醫(yī)護人員可能并未發(fā)現(xiàn)或并未記錄于電子病歷中，因此基于病歷分析獲得的超敏反應(yīng)發(fā)生率結(jié)果可能并不準(zhǔn)確。此外，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）E2A指導(dǎo)原則中提示，研究者應(yīng)重點關(guān)注嚴重ADR信息。因此本研究僅針對嚴重超敏反應(yīng)開展自動監(jiān)測研究，獲取更加準(zhǔn)確的真實世界數(shù)據(jù)，為臨床提供參考。

3.2 發(fā)生周期

多柔比星脂質(zhì)體說明書和相關(guān)文獻報道[2,13,19]，超敏反應(yīng)大多發(fā)生于首次用藥，減慢滴速后可恢復(fù)。本研究與上述報道結(jié)果基本一致，但其中1例患者經(jīng)對癥處理后再次用藥時仍發(fā)生類似反應(yīng)。因此輸注時應(yīng)密切關(guān)注患者癥狀，以便及時采取措施。

研究中還發(fā)現(xiàn)有4例ADR發(fā)生于第2周期，與相關(guān)報道一致[20]；1例患者發(fā)生于第13周期，該例患者連續(xù)用藥12周期后，間隔7個月，再次用藥時發(fā)生ADR，可能與間斷用藥有關(guān)，也可能與患者此次以0.9%氯化鈉注射液作為溶媒有關(guān)。多柔比星脂質(zhì)體說明書提示“本品用5%葡萄糖注射液稀釋后供靜脈滴注”、“其他稀釋劑都可能使本品產(chǎn)生沉淀”，有研究[21]也提示“該藥不宜與0.9%氯化鈉注射液配伍，宜與5%葡萄糖注射液配伍”。本研究150例陽性組和對照組中，僅有2例使用0.9%氯化鈉注射液稀釋，另外1例也發(fā)生ADR。提示臨床用藥時，應(yīng)嚴格按照說明書推薦的稀釋方法，以減少ADR的發(fā)生。

3.3 發(fā)生機制

Szebeni等人的研究結(jié)果顯示[13,19,22-23]，多柔比星脂質(zhì)體相關(guān)的超敏反應(yīng)可能由于脂質(zhì)體引起補體激活反應(yīng)（complement activation-related pseudo-allergy，CARPA），導(dǎo)致肥大細胞釋放介質(zhì)，引起一系列癥狀，而并非由多柔比星引起的IgE介導(dǎo)的Ⅰ型過敏反應(yīng)，也有其他研究得到類似結(jié)論[24]。本研究也對多柔比星脂質(zhì)體與多柔比星做了比較，我們對八年間4511例次多柔比星用藥人群進行監(jiān)測，并未發(fā)現(xiàn)嚴重超敏反應(yīng)發(fā)生。從發(fā)生率方面來看，超敏反應(yīng)可能與脂質(zhì)體的關(guān)聯(lián)性更強。有研究[8]顯示多柔比星脂質(zhì)體組嚴重超敏反應(yīng)發(fā)生率為1.32%，而表柔比星組為0。

此外，雖然兩種反應(yīng)在臨床癥狀方面基本一致[19]，但也有各自的發(fā)生特征，IgE介導(dǎo)的Ⅰ型過敏反應(yīng)，需要致敏過程，一般在多次用藥后發(fā)生，再激發(fā)后更為嚴重，而CARPA不需致敏過程，一般在首次用藥后發(fā)生、再激發(fā)后癥狀輕微或消失[13,19,23]。本研究中，ADR大多發(fā)生于首次用藥，多周期用藥后發(fā)生較少，從發(fā)生特征方面來看，也與CARPA特征更為吻合。

3.4 風(fēng)險因素分析

本研究運用PSM方法減少混雜因素干擾，匹配后組間信息無統(tǒng)計學(xué)差異。兩組的預(yù)防用藥方案和化療方案也基本一致。比較組間其他信息，用藥劑量、合并用藥種類、合并心血管疾病等，均未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險信號，僅發(fā)現(xiàn)既往有藥物過敏史為獨立風(fēng)險因素（AOR：4.899，95%CI：1.411～17.008），提示臨床用藥應(yīng)關(guān)注重點人群。多柔比星脂質(zhì)體說明書中指出，由于其心臟毒性，有心血管病史的患者需評估利弊才能使用；回歸結(jié)果顯示，在嚴重超敏反應(yīng)方面，未見心血管病史對其有顯著影響。

3.5 信息化技術(shù)在真實世界研究中的應(yīng)用

本研究依托ADE-ASAS-Ⅱ中基于文本識別技術(shù)的過敏反應(yīng)模塊，提取八年間我院住院患者中所有多柔比星脂質(zhì)體的用藥人群10 541例次，耗時僅90 min，快捷高效。模塊設(shè)置中，禁用所有排除條件，納入全部用藥人群，為開展真實世界研究提供數(shù)據(jù)支持。該模塊依據(jù)過敏反應(yīng)特征詞集對病例進行智能報警，詞集中不僅涵蓋過敏反應(yīng)相關(guān)癥狀描述（皮疹、呼吸困難、過敏性休克等），還包括治療藥物描述（地塞米松、異丙嗪等）以及輔助用語描述（抗過敏、停藥等），盡可能全面的覆蓋病歷文本中對過敏反應(yīng)的描述詞語，以納入更多的可疑病例。本研究中，系統(tǒng)共報警175例次，經(jīng)雙人逐一甄別，最終獲得31例嚴重超敏反應(yīng)病例（報警陽性率為17.71%），極大節(jié)省了人力物力，研究人員得以將大部分精力投入到病例評價，獲得更加準(zhǔn)確、全面的數(shù)據(jù)，充分體現(xiàn)了運用信息化技術(shù)開展真實世界研究的優(yōu)勢。

綜上，近年來多柔比星脂質(zhì)體的用藥人數(shù)遞增，在給予預(yù)防用藥情況下，嚴重超敏反應(yīng)發(fā)生率為1.16%，這可能與脂質(zhì)體的關(guān)聯(lián)性更強，大多發(fā)生于首次用藥，多數(shù)患者經(jīng)對癥治療后能夠完成治療，也有25.81%的陽性患者中斷治療，需警惕ADR發(fā)生的風(fēng)險，既往有藥物過敏史為獨立風(fēng)險因素，臨床應(yīng)重點予以關(guān)注。