達比加群酯用于非瓣膜性房顫抗凝治療的不良反應分析

張 靜，余雄杰，李 園，王 鵬，陳錦華，黃年旭（武漢亞洲心臟病醫院，湖北 武漢 430022）

非瓣膜性房顫（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）是臨床上最常見的心律失常類型，其發病率隨著患者年齡的增長而增加[1]。血栓栓塞性并發癥是房顫致死、致殘的主要原因，選擇合理的抗凝藥物預防卒中和全身性栓塞是房顫治療的基石。新型口服抗凝藥物達比加群酯是繼華法林后，首個被美國FDA批準用于NVAF抗凝治療的藥物，與傳統華法林相比，其具有口服方便，食物、藥物相互作用少，無需特殊用藥監測等特點，為臨床抗凝治療提供了新的選擇[2-3]。

達比加群酯于2013年4月在我國上市，隨著在臨床上的推廣應用，國內外已陸續有其藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）的相關報道，但多為個案病例，國內少見系統性的研究報道，我國人群對于達比加群酯安全性的循證醫學證據還不足。本文通過對2015-2019年我院上報的達比加群酯ADR報告進行統計分析，旨在深入探討患者使用達比加群酯的安全性，提高達比加群酯的臨床合理用藥水平。

1 資料與方法

1.1 資料

從2015年2月- 2019年12月我院上報至全國不良反應監測網絡的ADR病例報告中，檢索得到懷疑藥品為達比加群酯的ADR病例報告共計19份，匯總分析19例使用達比加群酯患者的用藥情況，ADR發生以及轉歸情況。

1.2 方法

采用回顧性的研究方法，對19例病例報告相關信息進行提取。將檢索內容按患者信息（性別、年齡、原患疾病、既往病史），用藥信息（用藥療程、用藥劑量、用藥目的、合并用藥）及ADR情況（發生時間、名稱、表現、程度、處理、結果）進行分類統計，分析ADR的發生與患者性別、年齡的關系，既往病史、合并用藥對ADR的影響，ADR潛伏期、累及系統/器官及臨床癥狀，嚴重程度，結果及轉歸等。

2 結果

2.1 性別和年齡分布

19例達比加群酯ADR病例報告中，男性7例，女性12例，男女比例為1∶1.7，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；年齡最小43歲，最大82歲，平均年齡（66.3±9.3）歲，詳見表1。

表1 發生ADR患者的年齡和性別分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients

2.2 合并基礎疾病和聯合用藥情況

達比加群酯致ADR的19例患者中，全部為我院NVAF患者，同時合并其他基礎疾病的有16例。主要合并的基礎疾病有高血壓、冠心病、陳舊性腦梗、冠狀動脈肌橋、2型糖尿病、高脂血癥、甲亢等。其中16例患者聯用抗高血壓藥（培哚普利、貝那普利、纈沙坦、厄貝沙坦、美托洛爾、氨氯地平、硝苯地平等），12例聯用抗心律失常藥物（胺碘酮、地爾硫卓），9例聯用調血脂藥（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等），7例聯用胃酸分泌抑制劑（埃索美拉唑、雷尼替?。?，3例聯用抗血小板藥物（阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷），2例聯用降糖藥物（二甲雙胍、維格列汀）和其他藥物（如左甲狀腺素、曲美他嗪等）。

2.3 ADR發生的時間分布

19例患者中發生ADR的最短時間為用藥后2 h即出現全身發熱出汗、腹痛等癥狀；最長時間為用藥半年后出現消化道出血癥狀。發生ADR的時間主要集中在用藥后1個月內（17例，89.48%），詳見表2。

表2 ADR發生的時間分布Tab 2 The time distribution of ADR

2.4 ADR累及的系統/器官及主要臨床表現

同一患者服用藥物后可能會發生多種ADR，即ADR例次＞患者例數，本次回顧性分析發現，我院19例患者服用達比加群酯后共出現24例次ADR，詳見表3。ADR主要累及消化系統（9例次，37.50%）、泌尿系統（3例次，12.50%）及全身系統（3例次，12.50%）。臨床表現以出血最為常見，包括消化道出血、尿血、咯血、結膜出血，共計12例次（50.00%）。

表3 ADR累及的系統/器官及臨床表現Tab 3 Systems/organs and clinical manifestations involved in ADR

2.5 ADR報告類型及關聯性評價

按照關聯性評價標準對19例患者服用達比加群酯所致ADR進行分析評價，其中2例患者服用達比加群酯后分別出現全身發熱出汗及短暫性黑矇的臨床表現，停藥后癥狀明顯好轉，ADR的發生與用藥時間密切相關，但所致的臨床表現尚未有相關文獻資料證明，與該藥已知的不良反應類型不符合，關聯性評價為“待評價”，報告類型為“新的ADR”。另外2例患者服用達比加群酯所致的ADR癥狀不排除有其合用藥物的相關因素影響，因此關聯性評價為“可能”。其余15例患者用藥與ADR發生時間順序合理，停藥以后癥狀停止、減輕或好轉，與該藥已知的不良反應類型相符，同時已排除原患疾病等其他因素影響，其中3例患者ADR再激發試驗陽性，關聯性評價為“肯定”，其余12例判定為“很可能”，ADR報告類型均為“一般的ADR”。

2.6 ADR結果及轉歸

本文所調查的ADR中，包括12例次出血，未發現主要致命/危及生命出血，有1例次為次要出血（需要醫學干預止血或治療的出血事件）及11例次輕微出血（無需干預或治療的出血事件），以消化道出血最為常見（41.70%），其他包括咯血、血尿以及眼部結膜出血。其中1例次要出血表現為胃腸道出血伴血紅蛋白降低42 g·L-1，臨床采取立即停藥處理，并予以止血、抑酸等對癥治療，數天后癥狀好轉。其余ADR通過減少劑量或停藥處理后癥狀均好轉。部分患者恢復后經本人同意更換抗凝用藥，如華法林、利伐沙班等。

3 討論

達比加群酯屬于非肽類凝血酶抑制劑。2019年美國房顫指南針對卒中預防指出以達比加群酯為代表的四種新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs）被推薦作為替代華法林的首選藥物。除了中度至重度二尖瓣狹窄或植入機械心臟瓣膜者，均建議NOACs優先于華法林[4]。但由于該藥在國內上市年限較短，對其發生的ADR了解較為有限，該藥說明書中所提及的ADR數據主要來自于RE-LY臨床試驗結果[5]。因此，積極收集達比加群酯在國內患者中所發生的ADR數據并及時更新ADR相關信息對臨床盡早發現和處理具有重要的意義。

3.1 ADR與患者因素

通過統計分析發現，發生ADR的19例患者中男性占比36.84%，女性占比63.16%，女性多于男性，可能由于部分老年女性患者體質量偏小，這是出血的一個危險因素。同時60歲以上的患者有14例（73.68%），屬該藥ADR的高發人群。因高齡是NVAF的高危因素也是房顫患者發生卒中的獨立危險因素之一[6]，體重降低、腎功能減退、合并用藥增加以及各種并發癥的出現，均導致老年患者較年輕人群更易發生ADR。由此提示針對該年齡段患者，在使用達比加群酯時應從小劑量開始，治療過程中需對其開展嚴密的藥學監護。

3.2 引起ADR的藥物相互作用

19例患者中，同時合并其他基礎疾病的有16例，其中有3例聯用抗血栓藥物，均發生不同程度的出血事件（2例咯血、1例胃腸道出血）。從RE-LY臨床試驗收集的房顫患者數據觀察到，無論達比加群酯還是華法林，聯用抗血小板藥物阿司匹林或氯吡格雷均可導致大出血發生率加倍[7]。除此之外，NVAF患者接受該藥抗凝治療時，常與抗心律失常藥胺碘酮、維拉帕米聯用，本次病例中有3例患者聯用胺碘酮，其中2例發生出血癥狀，1例出現皮疹。因達比加群酯是外流轉運體P-糖蛋白（P-gp）的底物，胺碘酮作為強效P-gp抑制劑，兩者聯用會使前者AUC和Cmax分別增高約60%和50%[8]；同時鑒于胺碘酮半衰期（t1/2）較長，在其停藥后數周仍存在藥物相互作用的可能性。因此，建議臨床在使用達比加群酯時，應盡量避免合用可使其血藥濃度增高的藥物，如強效P-gp抑制劑（胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、酮康唑等），同時也需避免聯用因相互作用而增加出血風險的藥物，如抗血栓、非甾體抗炎藥物等。當進行風險獲益評估后繼續選擇聯用時，建議進行密切的臨床監測。

3.3 ADR發生與時間因素

由表3可知，在接受治療初始24 h內發生ADR患者共計5例（26.32%）；1個月內共計17例（89.48%）。提示患者在服藥后1個月內應重點監測身體出現的任何不適反應，尤其針對老年、腎功能不全及合并用藥患者，需嚴格隨訪，減少ADR發生的風險。

3.4 ADR累及的系統/器官

19例ADR中，消化系統ADR發生率最高（37.50%），與2014年亞洲一項大型回顧性隊列研究結果一致[9]。消化系統損害中最嚴重的是出血，最常見的是消化道異常，如服藥后惡心、嘔吐、腹痛、消化不良。導致其消化不良的原因可能是由于達比加群酯是一種包含有酒石酸微丸的口服制劑，微丸溶解后產生的酸性微環境有利于藥物在腸道中吸收，但該環境對胃部具有刺激作用，進而導致消化系統不適[10]。RE-LY研究發現達比加群酯治療組所報道的消化不良癥狀常為暫時性，且程度較輕[11]。服藥過程中可通過以下方式減輕消化道癥狀：如加水服用（200～300 mL）、或與食物同時服用從而延緩血藥濃度上升等。

達比加群酯致皮疹2例，出現的時間為首次服用達比加群酯48 h內，藥疹累及部位為軀干及四肢等，在患者停藥并給予抗過敏對癥治療后，藥疹均可逐漸消退。然而達比加群酯引起皮膚過敏反應的機制尚不清楚，可能與其結構為芳香胺有關[12]。本次回顧性分析中發現達比加群酯還可能引起發熱、乏力、短暫性黑矇及頸部不適等，雖然發生率較低或尚未見相關報道，但也需引起醫務人員的關注，在治療過程中加強用藥監測及患者教育。

3.5 達比加群酯致出血原因分析及應對措施

作為抗凝藥物，達比加群酯在治療過程中具有治療指數窄的特性，當血藥濃度過高時，必然存在出血的風險。本次調查的ADR病例中，出血共計12例次（50.00%）。FDA指出當達比加群血藥濃度控制在40 ～200 ng·mL-1時，臨床治療可能更為有效且安全[13]。根據研究報道顯示達比加群的血藥濃度主要受肌酐清除率（CrCl）、年齡、體重及性別影響[7]。由于該藥80%都以藥物原型經腎臟排泄，健康個體的達比加群t1/2約為12～17 h，中度腎功能損害患者（CrCl 30～ 50 mL·min-1）延長至13～23 h，重度腎功能損害患者（CrCl ＜ 30 mL·min-1）服用該藥后t1/2是正?；颊叩?倍，AUC為正?；颊叩?倍，t1/2延長導致體內血藥濃度升高，成為出血不良反應的重要因素[14]，因此在國內說明書中明確指出禁用于CrCl ＜ 30 mL·min-1的患者。12例發生出血的ADR中，有6例患者均存在不同程度的腎功能損害，提示在開始服用該藥時，需通過CrCl對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者。治療過程中，應密切監測患者腎功能情況[15]。

本次ADR病例中未發現致命/危及生命出血，有1例次要出血及11例輕微出血，通過減少劑量或停藥處理后癥狀均得到好轉或痊愈。因達比加群酯t1/2較短（12～14 h），一旦發生出血，在非急癥情況下可暫停用藥2～4 d以逆轉其藥理作用，隨著藥物從體內清除，出血可自發停止[16]。同時根據患者具體情況可采取以下針對性的處理措施[17]：1）在末次服藥2 h內，可考慮口服活性炭減少達比加群酯的進一步吸收；2）由于達比加群主要經腎臟排泄，需維持適度利尿；3）給予止血對癥治療，如物理壓迫止血、補液和血管活性藥物治療、外科手術止血及血液制品輸注；4）因達比加群血漿蛋白結合率較低（約為35%），血液透析可加速其從體內清除；5）如出現嚴重、危及生命的出血，需及時補充凝血酶或凝血因子；除上述措施外，也可考慮直接使用逆轉劑Idarucizumab 5 g，分2次靜脈輸注，間隔不超過15 min[18]。Idarucizumab作為全球首個NOACs的特異性逆轉劑，2019年3月獲得CFDA批準正式在國內上市，對于口服達比加群酯時需要緊急手術或出現威脅生命的出血的患者，推薦其作為一線用藥以逆轉達比加群酯的抗凝作用[19]。

達比加群酯雖不需要常規抗凝監測，但通過凝血檢查有助于發現因其暴露量增加而導致出血風險增加的患者。實驗室可利用經過驗證的活化部分凝血活酶時間（APTT）作為快速識別過度抗凝和出血風險的初篩手段[20]。當該藥應用于特殊人群（如高齡老年患者、腎功能不全患者、合并用藥患者）時，可將血藥濃度谷值時APTT升高不超過2倍正常值上限作為安全性指標之一[21]。

3.6 ADR與劑量因素

值得注意的是，本次調查的19例ADR中，所有患者使用的藥物劑量均為110 mg，bid，po，未發現使用150 mg劑量者，這可能與該藥進入臨床應用時間較短，國內相關大樣本安全性研究數據較少，使用該藥治療的患者年齡普遍偏大有關。同時多項研究[22-23]提示與西方人群相比，亞裔人群出血尤其是顱內出血風險更高。達比加群酯消化道出血事件的發生呈劑量相關性，用藥劑量150 mg·次-1者出血風險明顯高于110 mg·次-1者。因此臨床選用110 mg劑量降低出血風險保證用藥安全。

綜上，達比加群酯在我院使用期間未出現嚴重ADR，經對癥處理后臨床癥狀均好轉或治愈，安全性較高，為臨床房顫抗凝治療提供了新的選擇。但由于本研究樣本量較小，其在國內應用的臨床經驗仍需進一步積累。隨著該藥臨床應用的日益普及，在多種臨床復雜狀態時（如高齡、合并多種疾病或危重癥患者），有針對性地進行藥物濃度和抗凝效果監測有利于提高治療的安全性和改善預后。