77例注射用復方三維B（Ⅱ）藥品不良反應臨床病例及文獻分析

馬志娜，于 倩，關麗英（吉林大學中日聯誼醫院藥學部，吉林 長春 130033）

注射用復方三維B（Ⅱ）的成分為維生素B6、硝酸硫胺、維生素B12，用于周圍神經損傷、多發性神經炎、三叉神經痛、坐骨神經痛；防治異煙肼中毒，妊娠、放射病、抗腫瘤藥所致的嘔吐，脂溢性皮炎、惡性貧血，營養性貧血等，也可作為B族維生素攝入障礙患者的營養補充劑。維生素B1說明書中要求肌內注射給藥，而注射用復方三維B（Ⅱ）為維生素B6、硝酸硫胺、維生素B12的復方制劑，可肌內注射及靜脈滴注。隨著注射用復方三維B（Ⅱ）在臨床的廣泛應用，有關發生ADR的報道日益增多。本文通過調取我院使用注射用復方三維B（Ⅱ）致ADR的臨床病例信息，以及國內外文獻病例報道，探討并分析其ADR臨床發生特點，為臨床安全合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料來源

調取我院2016年1月- 2020年12月在住院科室使用注射用復方三維B（Ⅱ）的患者，檢索發生ADR上報至“醫療機構藥品不良反應監測管理系統”的患者信息，其因果關系評價結果為“肯定”、“很可能”、“可能”。我院使用注射用復方三維B（Ⅱ）共計22 353例，發生ADR 45例，ADR發生率為0.20%。

1.2 文獻資料來源

以中文“復方三維B”、“不良反應”、“病例”和英文“compound trivitamin B”、“adverse reaction”、“case report”作為關鍵詞，檢索PubMed、CNKI、萬方和維普等數據庫，檢索時限從建庫至2020年12月，同時通過手工檢索參考文獻列表等方式補充。閱讀全文，去除重復病例、數據不詳的臨床分析、明確為兩種藥物混合滴注所致的ADR及綜述性文獻后，納入9篇文獻[1-9]，均為中文文獻，共計32例病例報道。

1.3 分析及統計學方法

提取臨床病例及文獻報道病例ADR信息，包括性別、年齡、原患疾病、用法用量、ADR發生時間、累及系統/器官、臨床表現、治療及轉歸，利用Excel進行數據整理及分析。

2 結果

2.1 性別與年齡分布

77例ADR報告中，男性26例（33.77%），女性51例（66.23%），男女比例為1∶1.96。平均年齡為（51.50±19.47）歲，年齡最小2歲，最大88歲，詳見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients

2.2 原患疾病情況

77例ADR報告中，58例（75.32%）原患疾病符合藥品說明書適應證，19例（24.68%）不符合說明書適應證。見表2。

表2 原患疾病情況分析Tab 2 Analysis of the original disease

2.3 藥品用法用量

注射用復方三維B（Ⅱ）說明書推薦的用法用量為成人1～2支，qd，5%或10%葡萄糖注射液100～250 mL靜脈滴注。75例（97.40%）按照說明書給藥，2例（2.60%）文獻報道病例中，1例單次用量為3支，1例用藥頻次為bid。77例均采用靜脈滴注給藥，其中9例以0.9%氯化鈉注射液為溶媒，1例以復方氨基酸注射液為溶媒。

2.4 ADR發生時間

77例中發生ADR時間最短為用藥后1 min，最長為用藥后19 h，65例（84.42%）在用藥后30 min內發生。見表3。

表3 ADR發生時間分布Tab 3 Distribution of occurrence time of ADR

2.5 ADR累及系統/器官及臨床表現

ADR臨床表現涉及系統/器官是全身性損害37例次，其次為皮膚及其附件損害28例次，循環系統27例次，呼吸系統24例次。2015年版該藥藥品說明書中不良反應主要為偶見頭暈、乏力、惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢，肌注局部偶有硬包塊，極個別可有過敏反應。依據說明書判斷ADR發生類型為新的嚴重12例，嚴重3例，新的一般24例，一般38例。見表4。

表4 ADR累及系統/器官及臨床表現Tab 4 Systems/organs involved in ADRs and clinical manifestations

2.6 ADR處理及轉歸

77例ADR中，停藥未再使用74例，減慢滴速再次使用2例，停藥后再次使用發生ADR 1例。12例停藥未給予任何處理，64例采用對癥處理后好轉，1例癥狀緩解后轉入心內科繼續治療。處理ADR的藥品有糖皮質激素、抗組胺藥、抗休克血管活性藥物、解熱鎮痛藥、質子泵抑制劑等。ADR關聯性評價為“可能”35例（45.45%）、“很可能”40例（51.95%）、“肯定”2例（2.60%）。ADR轉歸為痊愈的有22例，其中30 min內為6例，30～60 min為9例，1 h以上7例；好轉的有54例，其中30 min內為14例，30～60 min為10例，1 h以上17例，不詳13例；未好轉的有1例。

3 討論

3.1 性別與年齡

納入的77例中，女性多于男性，男女比例分別為1∶1.96。按照已有的文獻報道及我院發生ADR病例統計，ADR發生率可能與患者性別有關，但需要更多的樣本量予以驗證。40～79歲為注射用復方三維B（Ⅱ）ADR的高發人群，其中50～59歲人群ADR發生率最高。發生嚴重ADR的病例年齡分布為3歲2例、30～39歲1例、40～49歲5例、50～59歲3例、60～69歲4例，其中6例來自脊柱外科、2例來自眼科，無肝腎功能減退或免疫力降低等基礎性疾病。本次調查中發現，我院10歲以下兒童ADR發生率為8.89%，年齡最小為3歲；文獻報道10歲以下兒童占6.25%，年齡最小為2歲。維生素B1用于周圍神經炎、消化不良等輔助治療。維生素B6用于防治異煙肼中毒，妊娠、放射病及抗癌所致的嘔吐，脂溢性皮炎，新生兒維生素B6缺乏癥等。維生素B12用于巨幼細胞性貧血，神經炎的輔助治療。本次統計的6例兒童病例，臨床診斷為咽峽炎、上呼吸道感染、胃腸炎，且無B族維生素缺乏。維生素B1、維生素B6注射液藥品說明書記載其均未進行兒童用藥的安全性考察。而注射用復方三維B（Ⅱ）說明書中兒童用藥項下明確標明兒童酌情減量使用，筆者認為其安全性有待商榷。

3.2 ADR發生與轉歸

注射用復方三維B（Ⅱ）相關不良反應主要發生于用藥后30 min內，ADR發生時間最長為用藥后19 h，判定為速發型不良反應。皮膚過敏反應，我院臨床病例16例次，10例次在用藥后30 min內發生，6例次在用藥后1～19 h發生；文獻報道病例11例次，7例次在用藥后30 min內發生，3例次在用藥后2 h內發生，1例次在用藥后5 h發生。寒戰、發熱，我院臨床病例26例次，13例次在用藥后10 min內發生，11例次在用藥后30～60 min發生，2例次在用藥1 h后發生；文獻報道病例8例次，5例次在用藥后10 min內發生，1例次在用藥后30～60 min發生，2例次在用藥1 h后發生。心悸、胸悶，我院臨床病例11例次，8例次在用藥后10 min內發生，2例次在用藥后30 min發生，1例次在用藥1 h后發生；文獻報道病例9例次，7例次在用藥后10 min內發生，1例次在用藥后30 min發生，1例次在用藥1 h后發生?？梢?，我院臨床病例及文獻報道ADR發生時間基本一致，主要集中在用藥后30 min內。不良反應在停藥30 min內轉歸的占25.97%，停藥30～60 min轉歸的占24.67%，停藥＞ 1 h轉歸的占31.17%。胸悶、氣短、惡心、嘔吐、發熱、寒戰等癥狀多于停藥對癥處理后24 h內消失，而個別病例皮疹的轉歸時間則更長。結果顯示，注射用復方三維B（Ⅱ）引起的ADR大多數為速發的并且短暫的，因此使用此藥物時建議醫務人員應嚴密監測并及時處理相關ADR。

3.3 ADR臨床表現

本次研究中，ADR累及系統/器官以全身性損害（26.24%）、皮膚及其附件損害（19.86%）、循環系統損害（19.15%）及呼吸系統損害（17.02%）多見。累及皮膚黏膜的ADR多為變態反應，臨床表現為皮疹、瘙癢等癥狀；循環系統ADR多為心悸、胸悶；呼吸系統ADR多為呼吸困難；消化系統ADR為惡心、嘔吐、腹瀉等，均與藥品說明書中記載相符。但本次研究中發現，2例出現心律失常，1例出現持續性刺激性干咳，1例出現排尿困難，2例出現軀體局部麻木，1例出現腰痛癥狀，為新的ADR，未見其在藥品說明書及公開文獻中報道。1例ADR病例與滴速過快有關，靜滴過程中出現靜脈炎，減慢滴速，再次使用未出現不良反應。文獻[5,8]報道2例出現過敏性休克，臨床表現為血壓下降，有1例血壓測不出，1例ST-T段明顯抬高，引起患者住院時間延長。分析其原因，本品為維生素B6、硝酸硫胺、維生素B12的復方制劑，臨床給藥途徑多為靜脈滴注，然而維生素B1注射液說明書用法為肌內注射。文獻報道，維生素B1在緊急情況下可靜脈注射，如Wernicke-Korsakoff綜合征，而國內已有報道維生素B1靜脈注射引起過敏性休克甚至死亡的報道，其發生機制可能與抑制膽堿酯酶和組胺有關，因此維生素B1說明書中明確標明肌內注射給藥。

綜上，雖然注射用復方三維B（Ⅱ）不良反應文獻報道較少，但臨床實際應用中ADR的發生并不少見，且嚴重的、新的ADR陸續出現。本研究8例ADR患者溶媒使用不當，但由于ADR病例報道有限無法確定與溶媒的相關性。建議生產企業通過藥品上市后安全性研究進一步評價其在大規模人群中的安全性[10-12]，總結注射用復方三維B（Ⅱ）ADR發生特點，必要時應向藥監部門建議修改藥品說明書中不良反應項下內容。提示臨床醫生遵循補充B族維生素的原則，能口服不肌注，能肌注不輸液。臨床使用注射用復方三維B（Ⅱ）時應加強對兒童、老年等高風險人群的ADR監測工作，針對過敏反應做好搶救準備，將ADR對患者造成的危害降至最低。