注射用尤瑞克林致感覺異常并過敏性休克1例

黑明偉（曲靖市中醫醫院藥學部，云南 曲靖 655000）

1 臨床資料

患者，女性，65歲，因“左手無力、麻木1 d”于2020年2月3日入院。2月2日患者因頭疼就診于社區診所，肌注柴胡注射液后出現左手麻木、無力癥狀，為明確診治來我院。患者高血壓病史10余年，最高達150/110 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），規律服用降壓藥物。否認冠心病、糖尿病等慢性病史。無藥物及食物過敏史。

入院查體：T 36.5 ℃，P 73次·min-1，R 18次·min-1，BP 207/113 mm Hg，口唇無發紺，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心界不大，律齊，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及。2月3日顱腦MRI示：右側額頂枕葉多發急性腦梗塞。顱腦磁共振血管造影示：左側椎動脈細小，左側大腦中動脈M1段變窄。入院診斷為：①腦梗死（急性期）；②高血壓3級，極高危組。

患者入院后給予活血化瘀、抗凝、改善循環等對癥治療。治療藥物如下：疏血通注射液（6 mL+0.9%氯化鈉注射液250 mL，qd，ivgtt）；注射用尤瑞克林（0.15 PNA單位+0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt）；硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd）；阿司匹林腸溶片（100 mg，qd）。2月3日（17：11）給予患者疏血通注射液（6 mL+0.9%氯化鈉注射液250 mL，ivgtt），17：18患者口服阿司匹林腸溶片100 mg、硫酸氫氯吡格雷片75 mg各一片，17：53給予注射用尤瑞克林（規格：0.15 PNA單位/瓶，批號：31907041，廣東天普生化醫藥股份有限公司）0.15 PNA單位+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，滴速40滴·min-1。17：55患者訴嘴唇發麻，有蟻行感，感咽喉阻塞，呼吸不暢，有瀕死感，同時伴有咽癢，頭暈，氣喘。患者無皮膚瘙癢、心悸、胸痛等其他癥狀。醫生立即查看患者，患者精神差，測生命體征：T 36.5 ℃，P 84次·min-1，R 22次·min-1，BP 87/61 mm Hg。患者咽癢、咽部紅腫，會厭周圍及喉頭水腫明顯。血壓急劇下降，聽診心音減弱，觸診大動脈搏動消失，考慮為過敏性休克。立即停止輸液，注射用甲潑尼龍40 mg靜推、地塞米松磷酸鈉注射液5 mg肌注抗過敏，并半坐臥位10 L·min-1面罩吸氧。18：25患者喉頭水腫癥狀緩解，未訴唇部感覺不適，測T 36.5 ℃，P 82次·min-1，R 20次·min-1，BP 124/84 mm Hg。考慮患者血壓持續恢復，未給予升壓治療。觀察12 h未再出現上述不良反應。2月4日- 9日患者繼續使用疏血通注射液、阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片，期間口服非洛地平片5 mg控制血壓，未再出現藥品不良反應。2月9日患者無異常體征出院。

2 討論

尤瑞克林屬于激肽B1受體激動劑[1]，其本質是組織型激肽原酶，能擴張梗死區小動脈，促進缺血伴暗帶新生血管形成及側支循環開放，增加缺血區腦組織血流量，改善缺血區腦血流儲備能力，從而縮小梗死面積，保護神經細胞線粒體功能，改善腦梗死后的認知功能[2]。

2.1 關聯性評價

根據國家藥品不良反應監測中心制定的《藥品不良反應報告和監測工作手冊》中藥品和不良反應的相關性評定標準[3]，對本例注射用尤瑞克林進行不良反應的關聯性評價：1）患者入院首次靜脈滴注注射用尤瑞克林，給藥2 min后，患者出現喉頭水腫、唇感覺異常、過敏性休克癥狀，用藥與藥品不良反應發生時間具有關聯性；2）患者停用注射用尤瑞克林，并給予注射用甲潑尼龍40 mg靜推、地塞米松磷酸鈉注射液5 mg肌注，半坐臥位并面罩吸氧對癥治療，約30 min后，喉頭水腫癥狀緩解，未訴唇感覺異常，血壓持續恢復；3）在院期間未再使用該藥，使用其余藥物治療并未引起喉頭水腫、唇感覺異常、過敏性休克癥狀；4）尤瑞克林藥品說明書提到，有個別案例可能對尤瑞克林反應特別敏感，發生血壓急劇下降；5）患者的原患疾病為急性腦梗死、高血壓3級，從病理生理方面，無導致藥品不良反應發生的因素。因此，根據Naranjo藥品不良反應評分，該患者出現喉頭水腫、唇感覺異常、過敏性休克的不良反應“很可能”是由注射用尤瑞克林所致[4-6]。

2.2 相關機制分析

通過以“尤瑞克林”、 “不良反應”為關鍵詞，在中國知網、萬方期刊數據庫檢索自2001-2020相關文獻，有2篇文獻[7-8]報道的尤瑞克林導致過敏性休克與本案例中的藥品不良反應相似。Wei等[9]研究表明尤瑞克林在缺血再灌注誘導的損傷后促進血管的生成，可顯著增加大腦中動脈閉塞和梗死區細胞的數量。Miao等[10]研究表明尤瑞克林將激肽原分解為血管活性激肽，后者結合高親和力緩激肽B2受體并增加NO水平，從而顯著引發腦血管擴張和腦血流量增加。尤瑞克林選擇性擴張缺血腦組織、舒張血管，使腦部血流量明顯增加，外周血容量相應減少，從而引起低血壓反應，對藥物過敏、年齡較大患者血壓影響可能更為顯著。尤瑞克林致喉頭水腫、唇感覺異常尚未檢索到相關文獻報道，藥品說明書尚未記載，屬于新發現的藥品不良反應，其導致藥品不良反應機制有待更進一步的研究。

2.3 影響因素

年齡因素：患者為老年女性，由于老年人器官功能老化，藥動學及藥效學發生改變，易發生藥品不良反應；老年人機體內環境穩定機制減退，致使各種生理調節功能降低，代償恢復速度減慢，免疫功能下降，對藥物的適應性和應變能力減弱，從而導致藥品不良反應發生率增加[11]。

藥物配置：藥品說明書要求藥品溶解后立即使用，用法用量為0.15 PNA單位溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液，滴注時間不少于50 min。此例患者醫囑為0.15 PNA單位尤瑞克林溶于100 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜滴，滴速控制在40滴·min-1，符合說明書要求。且該醫囑為一次臨時醫囑，醫囑開具取藥后即溶解使用，不存在放置時間的問題，故排除藥物配置因素的影響。

低血壓影響：尤瑞克林藥品說明書特別提示剛開始注射的15 min內應密切關注患者的血壓，滴速不宜過快。文獻[7]報道尤瑞克林在靜脈滴注1 min發生過敏性休克，文獻[8]報道過敏性休克發生于緩慢靜滴1 h。該例患者在院期間血壓監測數值一直穩定于140 ～160/100～110 mm Hg，使用CCB類藥物非洛地平控制血壓，尚未見CCB類藥物與尤瑞克林相互作用的報道，故排除低血壓的影響。

并用藥物的影響：患者應用尤瑞克林之前，使用疏血通注射液6 mL、阿司匹林腸溶片100 mg、硫酸氫氯吡格雷片75 mg，均未見不適，在停用尤瑞克林后繼續使用上述藥物，未出現藥品不良反應，故排除并用藥物對此例不良反應的影響。

2.4 臨床用藥建議

綜上，建議臨床在使用注射用尤瑞克林時應注意：1）密切監測患者血壓，特別是在開始第一、二次使用及用藥開始20 min內，最好于注射前、注射后10、20、30 min各監測血壓1次，若患者在用藥過程中出現血壓明顯下降現象，應立即停藥，必要時進行升壓處理。一般藥物在體內需要經過5個半衰期（t1/2）才可基本消除，ACEI類藥物t1/2為3～12 h，故在使用尤瑞克林之前應詢問3 d內是否服用過ACEI類藥物，尤瑞克林t1/2為156～197 min，故應在末次使用尤瑞克林后24 h內避免使用ACEI類降壓藥物[12]。2）注意患者的精神情緒狀態，切實觀察患者用藥反應，掌握患者用藥史、過敏史，當患者出現藥品不良反應時，應該停用該藥物。3）控制好尤瑞克林的濃度和滴速，推薦尤瑞克林0.15 PNA單位溶于50或100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注時間應不少于50 min。