高脂血癥急性胰腺炎的研究進展

郭玲瓏 李娟娟 李京偉 姜小艷▲ 張春虹 黃 彬

1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東廣州 510000；2.深圳市中醫院脾胃病科，廣東深圳 518000

高脂血癥急性胰腺炎（hyperlipidemia acute pancreatitis，HLAP）是由血清三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高引起胰腺損傷和胰腺微循環障礙的一種消化系統疾病。在急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的診斷基礎上，TG≥11.3 mmol/L或TG在5.65～11.3 mmol/L之間且血清呈乳糜狀態即可診斷為HLAP[1]。近年來，HLAP的發病率逐漸上升，高三酰甘油血癥（hypertriglyceridemia，HTG）已逐漸取代酒精性成為AP的第二大病因[2]。HLAP的治療核心是降脂，西醫主要通過降脂藥、低分子肝素、胰島素、血液凈化等方式降低血清TG濃度[3]，雖有一定的臨床療效，但因HLAP的作用機制不明，至今尚無統一的治療方案。與此同時，中醫藥也受到越來越多研究者們的關注，多項臨床研究表明[4-6]，中醫藥在緩解腹痛腹脹、降低腹腔壓力、改善胃腸功能等方面療效顯著。本文將對HLAP的最新研究進展進行匯總，旨在幫助臨床醫師了解HLAP的發病機制和診治方法，從而降低HLAP的死亡率和復發率。

1 病因

血清TG水平的升高是HLAP的關鍵誘發因素，當血清TG>11.3 mmol/L時，AP的風險顯著增高，且AP的發病率與TG水平呈正相關，此外，糖尿病、脂肪肝、妊娠是HLAP的重要誘發因素[7]。高脂血癥（hyperlipoproteinemia，HLP）分為5 種表型，只有FredricksonⅠ型、Ⅳ型和Ⅴ型表現為HTG，Ⅱ型和Ⅲ型則表現為高膽固醇血癥[8]。

HTG可分為原發性和繼發性兩類，原發性的HTG主要由基因突變或基因缺陷引起，與脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）和載脂蛋白Ⅱ（apolipoprotein，APOCⅡ）等缺乏有關[8]。繼發性因素導致的HTG包括：①糖尿病。糖代謝紊亂會引起脂質代謝紊亂，1型糖尿病（type 1 diabetes，T1DM）由于胰島素缺乏可致脂肪酶活性降低，TG分解減少，2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）由于胰島素抵抗可致肝臟內游離脂肪酸（free fatty acids，FFA）增加，極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）合成增多[7]。②妊娠。妊娠期間由于雌激素升高、胰島素耐受和APOCⅡ缺乏，LPL和TG脂肪酶活性降低，TG和VLDL增多[7]。③酗酒。酗酒引起體內TG升高，可能是乙醇與FFA在肝臟的氧化競爭關系，使得FFA過剩，從而誘發AP[9]。④藥物。如雌激素類、他莫昔芬、利尿劑、β受體阻滯劑等通過降低LPL活性使TG分解減少[9]。

2 發病機制

HLAP的發病機制目前尚不清楚，已知的主要有以下幾種機制。

2.1 游離脂肪酸損傷

胰腺腺泡細胞富含LPL，主要作用是通過水解TG產生FFA和甘油。正常情況下，TG分解產生的FFA與血清白蛋白結合形成脂蛋白，對胰腺細胞無損害，當血清FFA水平較高時，超過了血清白蛋白的結合能力，未結合的FFA分子自我聚集成具有類似洗滌劑性質的微團，這些有毒結構會對血小板、血管內皮和胰腺細胞造成損害，從而可引發胰腺缺血和酸中毒，酸中毒能進一步加重FFA的毒性，通過激活溶酶體組織蛋白酶B和胰蛋白酶原形成活性胰蛋白酶，導致胰腺自我消化和損傷[10]。此外，FFA對胰腺腺泡和血管內皮細胞具有直接的細胞毒性作用，會引起血管損傷，可能與內皮因子調節失調、血管滲漏和凝血因子激活等有關[11]。因此，FFA被廣泛認為是HLAP發病機制的關鍵因素之一。

2.2 微循環障礙

多項研究表明[12-14]，胰腺微循環障礙是HLAP發病的主要因素之一。當患者體內乳糜微粒增加時，TG分解產生大量FFA，沉積在胰腺毛細血管中，從而導致毛細血管堵塞和胰腺局部缺血，加之乳糜微粒和FFA的增加能使血液黏稠度增加甚至形成血栓，引起胰腺微循環障礙和胰腺缺血，最終導致胰腺炎和胰腺組織壞死[12]。Wang等[13]的研究表明，HTG能引起大量血管收縮劑-血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）的釋放和血管擴張劑-前列腺素（prostaglandin，PGI2）的分泌減少，TXA2/PGI2的失衡導致毛細血管床過度收縮，胰腺微循環加重。此外，HTG可減緩胰腺血流速度，引起血液停滯，進而影響胰腺血管內皮細胞的超微結構，在乙醇和胰腺管阻塞等急性應激因素的聯合作用下，胰腺微循環的損傷進一步加重，導致HLAP的發生[14]。

2.3 炎癥反應

炎癥細胞因子在HLAP早期起主要作用，不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid，UFA）是 AP 發生的關鍵因素，UFA通過增加炎癥介質，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細胞介素-6（inter leukin-6，IL-6）、白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、CXC 配體 1（CXC chemokine ligand 1，CXCL1）、CXC配體 2（CXC chemokine ligand 2，CXCL2）和趨化蛋白 1（chemoattractant protein 1，MCP-1），引發瀑布式的聯級反應，促進胰腺炎的發生[15]。UFA的產生不僅可觸發炎癥反應，釋放細胞內鈣離子，還通過抑制線粒體復合物Ⅰ和Ⅴ來降低ATP水平而引起腺泡壞死，這是胰腺缺血的主要原因[2]。此外，FFA引起胰腺損傷后發生炎癥反應，使促炎因子和抗炎因子之間失去平衡，加重胰腺組織損傷，當超出機體的抗炎能力時，炎癥向全身擴散，甚至出現全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和多臟器功能衰竭（multiple organ failure，MOF）[4]。

2.4 鈣超載機制

細胞質Ca2+內流是胰腺腺泡細胞病理和生理反應的一個重要過程，血漿中高TG或FAA會導致線粒體ATP減少，促使Ca2+內流，胞漿Ca2+水平升高[16]，鈣離子的持續上升會使胰蛋白酶原增多，促進胰液分泌，誘發急性胰腺炎，并且持續的高鈣水平會導致線粒體Ca2+超載、細胞膜過氧化、氧化應激和細胞死亡，另外，鈣鹽的沉積會引起胰管堵塞，加重胰腺微循環障礙，甚至引起胰管結石[17-18]，故胞漿Ca2+超載可能是HTG-AP發展的關鍵機制之一。

2.5 氧化應激反應

高脂飲食誘導的高脂血癥與氧化應激和活性氧（reactive oxygen species，ROS）密不可分，它們被認為是導致AP組織損傷和炎癥反應的關鍵因素。氧化應激能夠引起全身炎癥反應、黃嘌呤氧化酶激活、谷胱甘肽和硫醇氧化[19]，已被認為是胰腺炎發病的重要機制之一。高水平的ROS具有細胞毒性，并能導致胰腺壞死，而低水平的ROS可能作為引發炎癥反應的信使。ROS通過白細胞的激活、遷移和黏附，以及增強趨化因子、細胞因子和黏附分子的表達而充當炎癥介質，可能與脂質過氧化和谷胱甘肽的耗盡有關[20]。HTG能減少胰腺組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化產物的產生，同時增加過氧化氫酶（catalase，CAT）和氧氮化物等氧化產物，抗氧化和氧化的失衡會引發炎癥反應，加重胰腺損傷[21]。此外，鈣超載與氧化應激之間的相互作用形成了一個惡性循環，進一步加重了HLAP患者的病情[22]。

2.6 遺傳因素及基因突變

原發性HTG主要由遺傳缺陷或基因突變引起，這些突變主要集中于LPL、APOCⅡ、脂肪酶成熟因子 1（lipase maturation factor 1，LMF1）和高密度脂蛋白結合蛋白1（high-density lipoprotein-binding protein1，GPIHBP1）[23]，目前其作用機制尚不明確。近年來，在HTG-AP患者中已發現了LPL的突變，將具有人類LPL*S447X變異的重組病毒應用于HTG-AP患者的早期臨床治療中，血漿TG水平短暫降低[24]。此外，載脂蛋白 E（apolipoprotein E，APOE）亞型 E4和囊性纖維化跨膜通調節因子 （cystic transmembrane conductance regulator，CFTR）的突變和TNF啟動子的多態性也被認為是HTG-AP的危險因素[25]。在原發性AP患者中，30%以上的患者具有突變基因，12.5%的患者攜帶CFTR基因，10%的患者CFTR功能發生障礙，而基因突變患者發生胰腺炎的風險顯著高于正常人，因此基因突變的研究將成為一個新的研究熱點[26]。

3 治療

HLAP的基礎治療同其他AP的治療原則基本相同，包括禁食、營養支持、抑酸護胃、糾正電解質紊亂等[27]，而HLAP的治療核心在于降脂，目前已知的主要有以下幾種治療方法。

3.1 降脂藥物

目前常用的降脂藥物有貝特類、他汀類及煙酸，纖維酸衍生物或貝特類藥物（吉非羅齊、非諾貝特、氯貝特）是一類降低血漿TG并同時升高高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平的藥物，它們是治療原發性HTG的一線藥物，臨床上最常用的為貝特類降脂藥，其主要通過增加LPL水平降低血漿TG水平，還可通過誘導肝臟脂肪酸攝取，增加低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）顆粒的去除，減少VLDL和HDL的中間脂質（膽固醇酯和TG）的交換，刺激膽固醇反向轉運，從而降低肝臟TG的合成[28]。

3.2 胰島素

胰島素通過刺激LPL活性，加速VLDL與乳糜微粒中的TG分解代謝，還可增加脂肪酶mRNA的表達，有效降低TG水平，增加乳糜微粒的降解[29]，并且HLAP患者會出現應激反應，使胰島素分泌減少，胰高血糖素分泌增多，從而導致血糖升高，故胰島素不僅可用于合并糖尿病的HLAP患者，還可以用于非糖尿病的HLAP患者[30]。胰島素除了作為單藥治療有效外，還表現出協同作用，如肝素聯合胰島素常作為嚴重HLAP的一線治療方案，臨床證實安全且有效[31]。

3.3 低分子肝素

低分子肝素可以降低TG水平，可能與其激活LPL及加速乳糜微粒的降解有關，活性LPL以同源二聚體形式存在，通過靜電引力與毛細血管內皮細胞表面的多聚糖結合，肝素可以促進此結合形式的LPL釋放入血，并可提高其活性[7]。此外，肝素可通過其抗血栓及纖溶作用，降低血液黏稠度，從而改善胰腺微循環[17]。然而，有研究報道[32]，長時間使用肝素，可能會耗盡血管內皮細胞表面的LPL，導致LPL分解加快，血清TG水平升高，因此單獨使用肝素治療HLAP尚存爭議。

3.4 血液凈化

血液凈化在臨床上常用于治療重癥HLAP，主要包括血漿置換、血液濾過和血液灌流，主要機理是過濾血液中的TG和炎癥介質，降低胰酶濃度。血漿置換可以在短時間內降低HLAP患者循環中的乳糜微粒水平，抑制炎癥因子的釋放，使促炎因子和抗炎細胞達到平衡狀態，阻止胰腺炎惡化，緩解全身炎癥反應綜合征，改善器官功能[33]，但由于血漿置換成本較高，來源受限，可能引起疾病傳播與過敏反應，故該方法在HLAP中的應用仍有爭議，部分醫療機構僅將血漿置換用于重癥HLAP患者的治療[7]。血液濾過可通過血濾器吸附TG、清除小分子物質，但由于血液濾過濾器膜面積小，清除血脂能力有限，故在清除炎癥介質方面效果有限。He等[33]將高容量血液濾過與肝素聯合胰島素兩種方式對比后發現，高容量血液濾過雖然可以快速降低血清TG水平，但在并發癥、病死率及住院時間方面與肝素聯合胰島素組無明顯差異，且器官衰竭發生率高于聯合組，花費也遠遠高于聯合組，故高容量血液濾過在HLAP患者中應高度個體化使用。血液灌流是指血液通過體外循環中的灌流器固態吸附有毒物質和炎癥因子，再將凈化的血液回輸患者體內，達到血液凈化的目的。有研究表明[34]，單獨使用血液灌流能顯著降低TG，緩解病情進展，但還未達到理想水平。臨床研究表明[35]，在治療重癥HLAP時，聯合血液凈化比單純血液凈化的療效更加顯著，但因該研究的樣本量較小，還需進一步驗證其療效。

3.5 改善微循環

由于胰腺微循環障礙是HLAP的重要發病機制，故改善微循環也是治療HLAP的重要治療原則，從解剖結構來說，胰腺是終末動脈供血，缺乏吻合支，故當微循環障礙時更易發生胰腺壞死，從病理方面來說，高血脂會引起血液黏稠度增加，產生氧化應激等反應，乳糜微粒的增加有助于血栓的形成，加重微循環障礙。目前常用的改善微循環障礙的藥物有丹參、低分子右旋糖酐、前列地爾等。前列地爾作為一種擴血管藥物，在臨床上應用廣泛，能通過抑制血管平滑肌細胞游離鈣離子，擴張血管，改善胰腺微循環，還能通過穩定線粒體和溶酶體膜，抑制胰酶活性，防止胰腺細胞的溶解，還可以抑制血栓素A2釋放和降低D-二聚體水平，從而抑制血小板聚集、改善胰腺血流灌注，更能通過擴張肺血管和腎血管減少并發癥的發生[36]。有研究表明[37]，奧曲肽聯合前列地爾能更快緩解HLAP患者的癥狀，減輕炎癥反應，改善微循環，不良反應發生率低。

3.6 中醫治療

祖國醫學認為，HLAP主要為氣郁、濕熱、瘀血、食滯蘊結中焦，脾胃升降失司，肝失疏泄，胃失和降所致，以通腑泄濁、緩急止痛、活血化瘀為治療大法，同時注意早期攻下時不可一味苦寒，注意顧護陰液，活血化瘀則貫穿治療始終[38]。目前臨床上有多種中藥方劑用于治療HLAP，如大承氣湯、大柴胡湯、柴芍承氣湯、清胰湯等，機制主要集中在調節胰腺分泌功能、抑制炎癥反應、促進細胞凋亡、降低TG等方面[4-6]，當前的作用機制研究較分散，但各個機制之間相互關聯，如胰腺腺泡細胞的死亡會加重胰腺微循環障礙，而局部微循環障礙又促進炎癥反應的發生，總之中藥作用廣泛，可從多個機制共同治療HLAP。此外，生大黃灌腸、芒硝冰片外敷、新斯的明足三里穴位注射及針灸在改善胃腸功能、減輕腸道水腫、緩解腹痛腹脹中有明顯優勢[39]。

4 小結

在HLAP的預防及長期管理中，常使用貝特類藥物控制血脂水平。低分子肝素聯合胰島素已成為HLAP的一線治療方案，常用來治療輕中度胰腺炎，而單獨使用肝素仍存在爭議。血液凈化常用于重癥胰腺炎的治療，其降低血清TG及阻斷全身炎癥反應綜合征的作用已得到證實，但因其費用高、患者不易接受等因素，臨床開展較為受限。多項臨床研究表明[4-6]，中藥治療HLAP的臨床效果顯著，能降低腹腔壓力、促進胃腸蠕動，可能與其降低血脂和炎癥因子水平、抑制氧化應激反應、改善凝血功能有關。然而，缺乏大樣本的隨機臨床試驗以及作用機制復雜是目前的問題所在。

HLAP是由多因素共同作用導致的一種急腹癥，其發病機制較為復雜，加之目前尚無HLAP的指南，這給臨床治療帶來巨大難度。由于隨著TG水平的升高，AP的發病率也越高，因此定期檢測TG水平對評估疾病嚴重程度及預后至關重要，研究表明[3]，將TG控制在5.65 mmol/L以下能降低AP的發病風險，在HLAP治愈后，長期控制和管理TG水平也是十分重要的，患者可通過服用降脂藥、加強鍛煉、定期隨訪等方式預防復發。由于HLAP患者的胰酶水平升高不明顯，故未來需要新的生物標志物來輔助診斷，游離三碘甲狀腺原氨酸、miR-372可能會對HLAP的診斷及病情評估有一定幫助[17]。近年來，隨著對HLAP發病機制的不斷探索，基因及免疫治療、腸道微環境也逐漸成為目前的研究熱點[40]。