IBA57基因突變引起的多發(fā)性線粒體功能障礙綜合征1例并文獻復習

張 萌,潘 薇,徐曉恒,宋星宇,張思瑾

(吉林大學第二醫(yī)院 兒科，吉林 長春130041)

多發(fā)性線粒體功能障礙綜合征(Multiple mitochondrial dysfunction syndrome，MMDS)是一組由核基因突變引起的線粒體病，為常染色體隱性遺傳病。本病依據基因改變分為6型，1-5型是由于參與Fe-S簇(iron-sulfur cluster,ISC)生物合成的核基因發(fā)生突變，導致線粒體呼吸鏈(mitochondrial respiratory chain,MRC)復合體和硫辛酸合酶(lipoic acid synthase,LIAS)功能障礙；6型是由于編碼線粒體加工蛋白酶(mitochondrial processing protease，MPP)催化亞基的基因發(fā)生突變，引起大部分線粒體前體蛋白成熟障礙。上述改變損害線粒體功能，進而出現(xiàn)一系列的臨床表現(xiàn)[1-2]。IBA57(Fe-S簇裝配因子IBA57)是一種葉酸結合蛋白，在2Fe-2S轉換成4Fe-4S形式時發(fā)揮作用，IBA57基因突變時，引起多發(fā)性線粒體功能障礙綜合征3型(MMDS3)[3]。本文報道的

患兒主要表現(xiàn)為運動功能倒退、喂養(yǎng)困難，頭部核磁表現(xiàn)為腦白質營養(yǎng)不良，全外顯子(whole exome sequencing，WES)檢測在IBA57基因發(fā)現(xiàn)兩個突變——c.326A>T和c.286T >C，其中，c.326A>T為新發(fā)突變。

1 病例資料

患兒，女，8月齡，因“運動功能倒退1個月，進食差7天”來診。患兒于7月齡時開始出現(xiàn)運動功能倒退，表現(xiàn)為抬頭不穩(wěn)，不能坐，手不能持物；入院前7天出現(xiàn)進食差、腹脹。患兒為足月順產兒，出生體重4 430 g，Apgar評分不詳，生后無窒息史，父母無親緣關系。母親孕期正常，生后無病理性黃疸。

1.1 體格檢查體重：9.5 kg，身長：68 cm。發(fā)育落后，營養(yǎng)中等，無異常體味，無特殊面容，無手足徐動。皮膚顏色正常，無色素痣。眼球各向運動正常，無眼球震顫，對聲音有反應。肌力、肌張力正常，各關節(jié)活動性良好。右側肱二頭肌腱反射亢進，右側踝陣攣陽性，右側巴氏征陽性。

1.2 輔助檢查谷丙轉氨酶43 U/L，谷草轉氨酶54 U/L；頭部MRI：雙側側腦室周圍腦白質帶狀長T1長T2信號影，邊界清楚，信號均勻，T2 flair邊緣信號增高，DWI呈高信號，基底節(jié)核團未受累及，提示雙側腦白質營養(yǎng)不良；血常規(guī)、CRP、血糖、甲狀腺功能、腎功、離子、心肌酶、TORCH、尿有機酸分析、GC-MS尿遺傳代謝病篩查、血氨基酸和酰基肉堿譜分析檢測無顯著異常；腹部超聲檢查未見明顯異常。

留取患兒靜脈抗凝血2 ml，常規(guī)方法提取DNA后，行全外顯子測序。在IBA57的外顯子1上檢測到2個突變。c.326A>T導致了p.Asp 109 Val，此變異來自于患兒父親；另外一個突變是c.286T>C，遺傳自患兒母親，引起了p.Tyr 96 His。

根據患兒臨床表現(xiàn)、輔助檢查結果及基因檢測結果，臨床診斷為MMDS3，給予營養(yǎng)支持及對癥治療。出院后1個月隨訪，患兒出現(xiàn)頻繁全身抽搐，之后失訪。

2 討論

腦白質營養(yǎng)不良是引起中樞神經系統(tǒng)白質病變的疾病的統(tǒng)稱，分為遺傳性和獲得性。遺傳性腦白質營養(yǎng)不良通常分為兩類，一類是經典型腦白質營養(yǎng)不良，包括主要影響中樞神經系統(tǒng)白質伴或不伴周圍神經系統(tǒng)髓鞘受累的疾病；另一類是遺傳性腦白質病，包括累及中樞神經系統(tǒng)白質的代謝性疾病。已經區(qū)分出了超過91種遺傳性腦白質營養(yǎng)不良，包括遺傳代謝病、RNA/DNA轉錄或翻譯障礙、對髓磷脂發(fā)育至關重要的蛋白質相關的基因、細胞骨架、磷脂水維持和機制不清6大類，其下又各自分出不同的亞類。而獲得性腦白質營養(yǎng)不良是由免疫介導或炎癥性疾病破壞正常發(fā)育的髓鞘引起[4-5]。腦白質營養(yǎng)不良的分類及定義隨時間推移有一定的演變。Marjo S van der Knaap等人于2019年發(fā)表在The Lancet.Neurology雜志的綜述將腦白質營養(yǎng)不良定義為所有影響中樞神經系統(tǒng)白質病變的遺傳性疾病。基于腦白質營養(yǎng)不良的代謝類型和分子病因的分類有助于診斷。該文將腦白質營養(yǎng)不良分為溶酶體病、過氧化物酶體病、線粒體或呼吸鏈病、氨基酸或有機酸代謝障礙、mRNA轉錄缺陷、離子和水穩(wěn)態(tài)缺陷、遺傳性血管病、DNA修復障礙、髓磷脂蛋白質異常及其他等大類，其下又各自分出了不同的亞類[6-7]。IBA57、BOLA3、NFU1、ISCA1、ISCA2等基因突變引起的MMDS的共同表現(xiàn)即有腦白質營養(yǎng)不良，這些基因在本綜述中第一次被納入，說明其引起的腦白質營養(yǎng)不良是有一定的特征性和共性的。腦白質營養(yǎng)不良臨床主要表現(xiàn)為已獲得技能的倒退、無法獲得新技能和周圍神經系統(tǒng)病變等[8]。頭部MRI是診斷該病的重要依據。在基因檢測技術的推動下，不斷有分子水平的病因被發(fā)現(xiàn)，疾病被進一步分組，也為今后精準治療打下基礎。

本文以“多發(fā)性線粒體功能障礙綜合征”和“Multiple mitochondrial dysfunction syndrome，MMDS”為檢索詞在中文數(shù)據庫及Pubmed數(shù)據庫中檢索2020年2月以前的文獻，共檢索文獻31篇，其中中文2篇，英文29篇，共112例病例，患者主要表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩和倒退，頭部核磁可見腦白質營養(yǎng)不良表現(xiàn)，無特效治療方法，多于嬰幼兒期死亡。

MMDS是一種嚴重的常染色體隱性疾病，多在嬰兒早期起病，以多系統(tǒng)能量代謝紊亂引起的神經發(fā)育損害、無力、呼吸衰竭及早期死亡為特征[9]。臨床上根據基因分為1-6型，分別由NFU1、BOLA3、IBA57、ISCA2、ISCA1和PMPCB基因突變引起。PMPCB基因編碼的蛋白是MPP的PMPCB一個催化亞基，MPP在線粒體前體蛋白的成熟過程中起關鍵作用，當PMPCB發(fā)生突變時可引起MPP功能受損進而導致線粒體功能障礙[2]。其余5個基因編碼的相應蛋白質參與ISC成熟的最后步驟，發(fā)生突變時導致含有ISC的蛋白質發(fā)生功能障礙，包括MRC復合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、LIAS。4個線粒體硫辛酸依賴的酶的成熟需要LIAS，包括丙酮酸脫氫酶復合體(pyruvate dehydrogenase complex,PDHc)、α-酮戊二酸脫氫酶(α-ketoglutarate dehydrogenase,α-KGDH)、支鏈酮酸脫氫酶(branched-chain ketoacid dehydrogenase,BCKDH)和甘氨酸裂解系統(tǒng)的H蛋白[9]。各個基因的具體作用尚不十分清楚。NFU1是一種ISC的靶因子，參與了LIAS和MRC復合體I、II中ISC的合成[9]；BOLA3參與了含硫辛酸的2-酮酸脫氫酶的成熟和MRC復合體的裝配[10]；IBA57、ISCA2和ISCA1組成的蛋白復合體在2Fe-2S轉換成4Fe-4S形式時發(fā)揮作用[3]。

MMDS1由NFU1基因突變引起。起病于嬰兒期，主要的臨床表現(xiàn)包括喂養(yǎng)困難、無力、嗜睡、發(fā)育停滯、精神運動遲緩或倒退、神經功能倒退、痙攣性癱、癲癇發(fā)作和肺動脈高壓等。實驗室檢查主要有乳酸酸中毒和高甘氨酸血癥，尿液或腦脊液中的乳酸和甘氨酸水平可升高。頭部MRI檢查的典型異常表現(xiàn)是腦白質營養(yǎng)不良伴囊性或空泡變性等。組織活檢酶活性檢測發(fā)現(xiàn)肌肉或成纖維細胞的MRC復合體和PDHc活性降低。目前報道的病例中，患兒一般多于15個月內死亡[9,11-12]。MMDS2由BOLA3基因突變引起。起病于嬰兒早期。主要臨床表現(xiàn)有發(fā)育倒退、喂養(yǎng)困難、肌張力低下、水平擺動眼震及驚厥、強直狀態(tài)、頭部控制喪失和異常運動等腦病表現(xiàn)，還包括視神經萎縮、心肌病、腦白質營養(yǎng)不良等表現(xiàn)。實驗室檢查可見高乳酸血癥和高甘氨酸血癥。頭部MRI可見腦白質異常信號和視神經萎縮。PDHc活性下降。多在嬰兒期死亡，部分可存活至15個月[10]。MMDS3由IBA57基因突變引起。多于嬰兒期發(fā)病，部分可在幼兒期起病。主要臨床表現(xiàn)有喂養(yǎng)困難、拒食、頻繁嘔吐、癲癇發(fā)作、急性精神運動倒退、認知障礙、痙攣性癱、肌張力低下、廣泛的肌無力、原始反射消失和小頭畸形、縮頜、關節(jié)彎曲等畸形。實驗室檢查陽性結果包括血液和腦脊液中的乳酸和甘氨酸濃度升高。頭部MRI檢查可見彌漫性空泡性腦白質病，病變可累及側腦室旁、小腦周圍白質、胼胝體壓部、內囊后肢等部位。骨骼肌活檢示MRC復合體、PDHc等硫辛酰基酶活性下降。生存最短者出生后數(shù)分鐘即死亡，部分患者可存活至青春期甚至成年[3,13-15]。MMDS4由ISCA2基因突變引起。起病于在嬰兒期。主要臨床表現(xiàn)有語言和運動發(fā)育標志喪失、神經發(fā)育倒退、驚厥、吞咽困難、呼吸困難、視覺損害、眼球震顫、視神經萎縮、胃食管反流等。實驗室檢查陽性結果有血漿和腦脊液乳酸和甘氨酸水平升高。頭部MRI檢查可見腦白質病變。骨骼肌活檢HE染色可見肌纖維尺寸中度變異和萎縮。成纖維細胞MRC復合體活性下降。多在3歲內死亡[16-17]。MMDS5由ISCA1基因突變引起。于新生兒期即可起病。主要臨床表現(xiàn)有喂養(yǎng)困難、發(fā)育遲緩、驚厥、進行性神經退化、強直狀態(tài)等。實驗室檢查可見乳酸酸中毒，部分患者可有肌酸激酶升高。頭部MRI可見腦白質營養(yǎng)不良、巨腦回等情況。目前報道的病例患兒都于5歲內死亡[18]。MMDS6由PMPCB基因突變引起。于嬰兒期起病。患兒均有明顯的發(fā)育倒退或停滯，主要的臨床表現(xiàn)還有肌張力低、自主步行障礙、語言發(fā)育障礙、驚厥、共濟失調等。實驗室檢查可見血乳酸、丙酮酸和/或丙氨酸升高。頭部MRI可見基底節(jié)區(qū)T2加權像高信號，還可以有進行性大腦和小腦萎縮。WES可以發(fā)現(xiàn)PMPCB基因突變。目前報道的5例患兒有3例于6歲前死亡[2]。綜上所述，MMDS各型間無明顯臨床特異性，診斷需要基因檢測輔助分型。

本例患兒于嬰兒期出現(xiàn)運動功能倒退、喂養(yǎng)困難。查體可見發(fā)育落后、腱反射亢進。輔助檢查可見轉氨酶輕度升高；頭部核磁示雙側腦白質營養(yǎng)不良。我們首先考慮的是腦白質營養(yǎng)不良，除外腎上腺腦白質營養(yǎng)不良后，進行基因檢測。WES在IBA57上檢測到了2個分別來自父母的錯義突變，c.326A>T和c.286T>C，其中c.286T>C在既往文獻報道中明確具有致病性，可以引起腦白質病變[19]，c.326A>T為新發(fā)突變，綜合考慮該患兒為MMDS3。從臨床表現(xiàn)上看，患兒起病年齡較小，就診時喂養(yǎng)困難、運動倒退為突出表現(xiàn)，其后1個月后出現(xiàn)頻繁抽搐，沒有明顯的痙攣性癱和肌張力低下；查體有一側下肢的膝腱反射亢進和踝陣攣陽性。頭部MRI典型腦白質營養(yǎng)不良改變。符合線粒體疾病共同特點。在患兒未出現(xiàn)抽搐時，檢測血乳酸、甘氨酸正常，作為以能量代謝障礙為特征的線粒體病，表現(xiàn)不符，多次檢測或可有陽性結果。同時也提醒我們代謝層面檢測陰性并不是臨床上除外線粒體病的指標。肌肉活檢病理能為診斷提供間接診斷依據，基因診斷成為這一類疾病診斷的金標準，同時基因檢測也為優(yōu)生優(yōu)育提供依據。