宮頸癌近距離放療過程相關急性不良反應分析及研究進展

遲蘊博,張 寧,程光惠

(吉林大學中日聯誼醫院 放療科，吉林 長春130033)

近距離放射治療(Brachytherapy，BT)是各期別宮頸癌的重要治療方式。在以往的研究中，學者關注的重點一般是BT后慢性放射性毒副反應發生風險，而關于BT過程中出現的急性不良反應卻鮮有報道。宮頸癌BT過程常見的急性不良反應，包括麻醉相關副反應及施源器植入至取出過程的機械損傷、疼痛、出血、感染等[1-3]。此類急性不良反應發病急、時間短、需要立即處理，且部分不良反應具有隱匿性的特點。隨著高劑量率近距離放射治療(high dose rate brachytherapy，HDR-BT)在發展中國家的普及，BT過程相關急性不良反應得到臨床工作者進一步關注。急性不良反應處理不當，會引起總治療時間的延長，進一步導致宮頸癌局部控制率下降[4]，而子宮穿孔等急性不良反應，與宮頸癌患者總生存期明顯相關[5]。根據急性不良反應產生的原因，采取相應的處理措施，可提高患者依從性，保證治療順利實施，改善患者預后。因此，本文針對宮頸癌BT過程中常見急性不良反應進行了系統的綜述與分析，以期為臨床醫師提供參考。

1 麻醉相關副反應

根據一項對婦科癌癥研究組(the Gynecologic Cancer Intergroup，GCIG)近距離放射治療(brachytherapy，BT)現狀的實踐調查，發現97%調查者的患者在BT過程中接受了麻醉鎮痛[6]。BT過程中，常見麻醉方式包括全身麻醉和局部(區域)麻醉。

關于BT過程中相關副反應的發生率，Lim等[7]報道不良反應發生率為15.5%(13/84)，其中7例為1級惡心及排尿困難，5例2級尿路感染及膀胱炎，僅有1例3級癲癇發作。在婦科BT中，選擇及應用全身麻醉或局部麻醉是許多近距離治療團隊研究的重點[8-9]。相比局部麻醉和鎮靜，全身麻醉在宮頸癌BT中伴發更多的并發癥，且各類并發癥的發生率也明顯增加，Lim等[7]研究中有92.3%(12/13)麻醉相關副反應與全麻相關。Lanciano等[10]研究中發現老年患者和腰麻/硬膜外麻醉與圍手術期發病率增加有關；年齡越大，美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA)給出的分級越高，發生需立即移除施源器的嚴重并發癥的患者數量越多。因此，BT過程中接受全麻/腰麻/硬膜外麻醉者及老年宮頸癌患者均是麻醉不良反應的高發

人群。

2 疼痛

宮頸癌BT操作中患者需依次經歷：留置導尿管、施源器放置、施源器固定、陰道填塞、模擬定位、靶區勾畫與計劃制定、BT實施及施源器取出等過程。盡管給予麻醉，患者在BT的不同階段依然出現不同程度的疼痛，Wiebe等[11]發現患者在施源器植入、轉移至模擬定位床及施源器取出時疼痛評分最高。

BT過程中疼痛的發生率方面，部分學者做了相關研究，Lanciano等[10]報道其接受ICBT的患者于治療過程中，近40%患者主訴疼痛；而Wollschlaeger等[12]研究中僅有0.6%的患者出現疼痛，產生如此巨大差異的原因與BT過程選擇何種麻醉方式密切相關，Lanciano等[10]研究中主要使用患者自控式嗎啡泵，而Wollschlaeger等[12]研究中有88%的患者依賴口服藥物陣痛。因此，合理地選擇麻醉方式是無痛BT的先決條件。

3 出血

出血一般發生于施源器取出的過程中，插植針數較多時出血癥狀更為明顯，亦可伴發于其他器官損傷時，如子宮穿孔、膀胱穿孔、直腸穿孔、陰道撕裂等。Fokdal等[1]報道24例宮頸癌患者在48次BT中共使用237根插植針，插植過程中僅發生1例需要輸血的嚴重出血。Bahl等[13]研究中入組了接受外照射(external beam radiotherapy，EBRT)及BT宮頸癌患者206例，此部分患者共接收602次BT，僅有2例出現明顯出血。Walter等[14]報道10例宮頸癌患者，在接受組織間插植的過程中無出血發生。Nomden等[15]研究中20例局部晚期宮頸癌患者，在20次BT中共使用51根插植針的條件下未發現穿孔、出血或其他不良反應(臨床或影像上)。可見，BT過程中，即使在使用較多插植針的情況下，也較少出現嚴重出血事件。涉及插植近距離放療的患者，臨床醫師及物理師應提前行預計劃，盡量避免實際操作過程中的無效插植及反復插植以減少出血等相關并發癥。

4 發熱/感染

一般來說，宮頸癌患者進行BT時，發熱/感染的發生率較其他并發癥高，Gupta等[16]報道發生率為2.47%，但對于壞死嚴重，宮頸陰道合并感染時，感染/發熱的幾率明顯增加。Nielsen等[17]回顧性分析了共計32次插植近距離治療流程及所發生的相關副反應，所有流程中出現2次發熱/感染(6.25%)。Wollschlaeger等[12]報道，發熱的發生率為14.7%，占所有急性并發癥的57%。此外，Davidson等[18]報道會陰部感染是最常見的宮頸癌插植相關副反應之一。總之，發生感染后必須及時控制，以免延長治療時間。

5 子宮穿孔

宮頸癌ICBT施源器植入過程中，最主要的并發癥是子宮穿孔。在宮腔操作時發現患者突然下腹痛、探宮腔已超過正常深度而無宮底感或阻力突然消失時，應考慮為子宮穿孔。子宮穿孔的高危因素：年齡>60歲；EBRT后纖維化；既往宮頸手術，如宮頸錐切術；宮頸口狹窄；宮頸形變及病灶受侵范圍大；子宮位置不正，如前傾前屈、后傾后屈等都會增加子宮穿孔發生幾率或影響施源器的放置[5,19-20]。Jhingran等[5]指出尤其是既往行錐形活檢的早期別老年宮頸癌患者更易發生子宮穿孔，作者認為老年女性行在錐形活檢后數周內，萎縮的宮頸易粘連在一起，阻塞宮頸口，使后續宮腔探查變得困難，增加子宮穿孔幾率。可見，伴有子宮穿孔高危因素者及老年宮頸癌患者是BT操作者的注意對象。

子宮穿孔發生率易被低估，文獻報道無影像引導下進行ICBT者，子宮穿孔率為2-14%[21-22]，施源器植入后計算機斷層掃描(computed tomography，CT)發現的隱匿性的子宮穿孔發生率高達10.0-13.7%[21,23]，穿孔部位常位于子宮前壁、后壁，且常存在宮腔管植入深度過短、過長或植入子宮壁肌層等情況。Gupta等[16]報道其研究中在CT掃描前發現完全性子宮穿孔及部分子宮穿孔的發生率分別為0.73%、0.38%，CT掃描后發現的完全性子宮穿孔及部分子宮穿孔的發生率分別為1.38%、6.46%。出現子宮穿孔治療上采用了保守治療、輸血、經腹子宮切除術/髂內動脈結扎及部分腸切除術，但仍有15例患者出現死亡，均為完全性子宮穿孔者，死亡原因考慮子宮穿孔后腸損傷引起膿毒癥(8人)，腹膜內出血(4人)。因此，子宮穿孔是BT過程中需臨床工作者極度重視的嚴重并發癥。

子宮穿孔常引起腹盆部不適或疼痛、感染、出血，甚至發生腹膜種植性轉移[24]或治療延時，顯著影響患者的預后及生存。當發現子宮穿孔時，應立即停止操作、嚴密觀察、預防感染、嚴禁反復試探宮腔。Jhingran等[5]在研究Ⅰ-Ⅲ期宮頸癌圍手術期并發癥時發現：子宮穿孔是唯一與疾病特性生存率(disease-specific survival，DSS)相關的并發癥，出現子宮穿孔者的DSS顯著低于未穿孔者。無法識別的潛在子宮穿孔，將導致宮腔管附近的危及器官(organs at risk，OARs)受量過高，引起急性或晚期胃腸道及泌尿生殖系統放射性副反應，術后CT掃描可更加有效地輔助子宮穿孔的檢出，推薦術后常規輔以CT掃描。無論是部分性子宮穿孔還是完全性子宮穿孔，一旦發生，應立即行超聲(ultrasound，US)或CT檢查[16]。

Jhingran等[5]認為若患者行EBRT時，每周探查宮頸管，可以減少宮頸瘢痕形成和隨后穿孔的風險。文獻報道，應用US引導施源器的放置時，子宮穿孔率僅為0.9-1.4%[25-27]，顯著低于無影像引導者[21-22]，且未出現膀胱、直腸的穿孔[27]。因此，推薦US引導下植入宮腔管，這可有效地減少子宮穿孔的發生。術前核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)有助于判斷宮腔管的位置，以便于術中探查宮腔管，也可顯著降低子宮穿孔發生率。

6 陰道穹隆或陰道撕裂

在行宮頸癌ICBT，放置腔內施源器時，陰道狹窄或陰道彈性不佳者，可由于陰道施源器尺寸過大、操作粗暴，造成陰道穹隆或陰道裂傷。Jhingran等[5]認為陰道撕裂更易發生于高齡患者，并認為與腫瘤分期無相關性。在其研究中Ⅰ-Ⅲ期宮頸癌患者，<60歲與≥60歲患者相比，陰道撕裂發生率分別是0.17%、0.19%。陰道萎縮和解剖變形均可能會增加老年婦女陰道撕裂的可能。

陰道穹隆或陰道裂傷發生率較低，Lanciano等[10]報道91例子宮頸癌和4例子宮內膜癌患者行標準化施源器的植入時，僅出現1例陰道撕裂。Corn等[22]在US引導下，對20例宮頸癌患者行143次腔內施源器植入，評價急性并發癥時僅發現2例陰道撕裂。Gupta等[16]報道陰道穹隆及陰道裂傷的發生率分別為0.14%、0.11%，其中2例患者進行了陰道穹隆部的縫合處理，其余患者均進行保守治療，治療后均愈合。

因此，對于陰道狹窄或陰道彈性不佳的患者，選擇適宜大小的施源器，如標準化施源器；若仍不能滿足治療的需要，則可選擇自制施源器，如3D打印施源器，進行個體化近距離治療。同時，需加強對老年宮頸癌患者的關注。

7 插植針對周圍臟器的損傷

對于局部晚期宮頸癌，遇以下情況需考慮組織間插植近距離放療：(1)腫瘤體積大、EBRT后消退不佳；(2)小體積腫瘤但腫瘤位置偏心，腫瘤位置遠離宮腔管解剖腔隙；(3)腫瘤形態不規則；(4)單純ICBT覆蓋不完全者[1,15,28]；(5)靶區與OARs相對位置不佳，如OARs緊鄰施源器[1]等；(6)宮旁、尿道旁受侵；(7)宮頸癌放療后復發。Kirisits等[28]指出插植針的尖端(約6 mm)不可載源，為了達到更好的劑量覆蓋，插植深度往往超出腫瘤表面。因此，這必然增加BT過程中插植針植入直腸、膀胱的風險。

Beriwal等[29]應用經腹壁超聲(transabdominal ultrasound，TAUS)實時引導組織間插植近距離放療，發現有13%(2/15)出現腸道、膀胱穿孔。而Erickson等[30]在未使用經直腸超聲(tansrectal ultrasound，TRUS)引導的情況下，插植后CT確認的腸道、膀胱的穿孔率32%(8/25)。Nomden等[15]及Sharma等[31]研究中，對收治的局部晚期宮頸癌患者行US引導的BT，均未發現穿孔、出血或其他不良反應。Weitmann等[32]報道了US引導的BT在婦科惡性腫瘤治療后陰道復發的患者23例的應用結果：治療中未出現腸穿孔，僅有4例膀胱穿孔合并無需輸血的暫時性肉眼血尿。可見，涉及插植的操作引起膀胱或直腸受損的風險差異較大，這種現象可能與操作者的經驗、是否充分地術前評估及是否接受影像引導密切相關。

Fokdal等[1]認為其研究中US引導的組織間插植近距離放療副反應發生率較少的原因之一在于：US影像引導有效地輔助了醫師對插植針的操控。US可清楚顯示病灶及宮旁受侵范圍，能實時引導插植針的植入，指導進針方向，推薦在組織間插植近距離放療中考慮US引導的使用，這樣可以有效減少插植針植入危及器官內的風險。施源器植入后的影像掃描，如US、CT，有助于識別已插入周圍正常組織的施源器，此時應調整施源器位置或計劃及治療時不載源，以減少對正常組織的放射損傷。因此，除充分的術前評估以及預計劃的設計外，影像引導是降低周圍臟器損傷的必要措施。

8 深靜脈血栓

深靜脈血栓(deep-vein thrombosis，DVT)是指血液非正常地在深靜脈內凝結，屬于下肢靜脈回流障礙性疾病。血栓形成大都發生于制動狀態，亞洲人發生深靜脈血栓較西方人群少。Dusenbery等[33]及Corn等[22]分別報道其研究中深靜脈血栓發生率分別為1.2%、1%，Gupta等[16]報道為0.37%，并進行保守處理。Petereit等[34]報道宮頸癌和子宮內膜癌患者中位近距離治療手術時間分別為133 min和160 min，患者在整個手術過程中均處于制動狀態的截石位。Gupta等[16]報道婦科腫瘤近距離治療中位數手術時間約為100 min。這種長時間制動狀態可能是導致深靜脈血栓發生的原因。

在BT過程中，充足的術前準備及提前預設計劃，可有效地降低手術時間，進而降低深靜脈血栓發生的可能。術前給予DVT預防治療，也是降低DVT發生的另一種策略。

9 危及生命急性并發癥

危及生命并發癥主要是心血管疾病和血栓栓塞事件及圍手術期的急性并發癥，如心肌梗死、腦血管意外、心衰、房顫等。Wollschlaeger等[12]報道接受低劑量率近距離治療(low dose rate brachytherapy，LDR-BT)的128名患者中，未出現危及生命的并發癥，僅有1例患者出院時被診斷肺栓塞。相反，Dusenbery等[33]記錄危及生命的并發癥發生率高達6.4%。Wollschlaeger等[12]研究中入組患者未合并心衰或心肌梗死等并發癥，而Dusenbery等[33]入組患者構成包括子宮內膜癌、陰道癌合并多發系統性疾病的老年患者，這是導致二者差異大的可能原因。此外，Dusenbery等[33]入組患者未給予皮下肝素和壓縮襪預防動脈栓塞事件的發生。Lanciano等[10]通過多因素分析，認為年齡是唯一影響圍手術期副反應發生的因素，年齡越大，副反應發生率越高。因此，充分評估患者術前狀態，尤其伴發其他系統疾病的老年患者，及時給予干預措施，可有效地降低危及生命的并發癥的發生率。