間充質干細胞對肝癌影響的研究進展

張 鈞，劉 特，嚴 珺，侯雪佳，姜金蘭

(吉林大學中日聯誼醫院 科學研究中心，吉林 長春130033)

肝癌是最常見的癌癥類型，死亡率非常高。由于間充質干細胞對腫瘤具有強烈的嗜性，可以向腫瘤部位遷移。因此，間充質干細胞在腫瘤發生，進展和轉移中起到重要作用。已經有大量的證據表明，間充質干細胞具有靶向性，能夠遷移和植入到腫瘤部位，刺激癌細胞生長，侵襲和轉移。然而，其他研究表明，它們可以抑制腫瘤的生長，間充質干細胞是否抑制或促進腫瘤的發展仍存在爭議。了解間充質干細胞促進腫瘤生長和轉移的機制及條件，能夠促進我們對腫瘤間質在腫瘤發生中的作用，對于安全發展間充質干細胞治療是至關重要的。在本篇綜述中，我們主要分析了過去幾年來間充質干細胞用于腫瘤治療的影響和相關機制，以及用于癌癥治療的新的替代方法。

1 間充質干細胞與腫瘤微環境

腫瘤細胞并不單獨起作用，腫瘤是一種動態環境，包括多種細胞類型[1]。這些細胞能夠產生腫瘤基質的非細胞成分。癌癥起始、生長和進展離不開腫瘤基質。這些細胞微環境和非細胞微環境構成了腫瘤微環境[2]。腫瘤微環境是癌癥的主要標志之一[3]。間充質干細胞(MSCs)的招募離不開細胞與其微環境之間的相互作用[4]。癌相關間充質干細胞是腫瘤微環境內重要的基質祖細胞，在調節腫瘤進展中起關鍵作用。癌相關間充質干細胞能夠促進腫瘤細胞生長，增加腫瘤的“干細胞性”和化療耐藥性[5]。從直腸癌組織中分離出來的MSCs參與了腫瘤微環境的形成[6]。從新鮮的人類神經膠質瘤手術標本中分離了神經膠質瘤相關的人類MSCs，可驅動神經膠質瘤的侵襲性[7]。

2 間充質干細胞與腫瘤干細胞

腫瘤干細胞(CSCs) 是癌細胞的一個子集，具有自我更新能力[8]。CSCs是各種惡性腫瘤轉移復發以及對化療放療耐藥的重要原因[9]。CSCs是腫瘤生物學研究的熱點，已經成為抗癌治療非常重要的靶點[10]。近年來，已在多種實體瘤中鑒定出CSCs[11]。Xu P等人[12]從大腸癌細胞株HCT-116中分離出了大腸癌干細胞。惡性肝癌細胞的發生與干性標志物的表達有關，因此表明肝細胞癌的發生與癌癥干細胞的存在有關[10,13-14]。肝癌干細胞被認為是肝癌生長、轉移和復發的原因。他們對常規化療或放射治療有抗藥性，這是腫瘤治療的主要障礙[15-17]。因此，根除CSCs是提高治療效果的關鍵[18]。肝癌干細胞的鑒定和功能表征有助于肝細胞癌的診斷和預后，對開發新的治療策略具有重要意義[11]。MSCs對CSCs有一定的促進作用[19]。MSCs本身釋放多種因子，誘導腫瘤的干細胞性和耐藥性，并且維持CSCs的表型[20]。一項類似的研究表明，MSCs產生的IL-6通過激活JAK2-STAT3途徑，導致大腸癌細胞群中CSCs的比例增加[21]。

3 間充質干細胞對肝癌的促進及轉移作用

MSCs能促進多種癌癥的進展，例如大腸癌、胰腺癌、卵巢癌等[22-25]。骨髓間充質干細胞(BMSCs)能夠影響4T1細胞的生長和轉移，4T1乳腺癌細胞誘導了骨髓間充質干細胞的惡性分化[26]。Li GC等人[27]發現，骨髓間充質干細胞通過轉化生長因子β1蛋白(TGF-β1)促進了肝癌的血管生成。Chang Liu等人[28]研究了人臍帶間充質干細胞(hUCMSCs)對三維培養肝癌細胞的作用，hUCMSCs通過TGF-β1誘導的肝癌細胞的上皮間充質轉換能顯著增強腫瘤細胞的轉移。hUCMSCs與HepG-2肝癌細胞條件培養液孵育后，轉分化為癌相關間充質干細胞。將HepG-2細胞與hUCMSC共培養后，HepG-2細胞的增殖和遷移明顯增加[29]。脂肪間充質干細胞的可溶性因子促進了犬肝癌細胞的增殖和侵襲[30]。由于BMSCs分泌白細胞介素-6(IL-6)，BMSCs培養基提高了人肝癌細胞Bel-7404的侵襲率，刺激了IL-6/STAT 3通路的信號轉導[31]。

4 MSCs對肝癌的抑制作用

在再生醫學中使用MSCs治療對患者可行且安全[32]。MSCs能夠抑制結腸癌[33]。人胎兒MSCs衍生的條件培養基表達高水平的胰島素生長因子結合蛋白，并能隔離游離胰島素樣生長因子以抑制肝癌細胞的增殖。胰島素生長因子結合蛋白抑制IGF-1R和PI3K/Akt的表達，影響肝癌的增殖，對胰島素樣生長因子(IGF)信號轉導有明顯的抑制作用[34]。

為了提高治療效果，已將多種藥物聯合間充質干細胞應用于肝癌的治療中。索拉非尼與骨髓間充質干細胞聯合應用對異種移植瘤的生長有較強的抑制作用。聯合治療明顯的抑制了肝癌細胞增殖，不僅降低了腫瘤血管生成，誘導細胞凋亡，而且維持MSCs的抗腫瘤相關抗炎作用。很大程度上提高了索拉非尼單藥治療的效果[35]。在MSCs治療前幾天施應用褪黑素，增加了肝癌大鼠肝臟中的MSCs存活和治療潛力[36]。

5 間充質干細胞外泌體對肝癌的抑制作用

MSCs衍生的外泌體與MSCs功能相似，然而，外泌體更穩定、更易保存，可為多種疾病提供替代治療[37]。Virgínea de Araujo Farias等人[38]認為，MSCs分泌的外泌體可能與治療后的腫瘤生長延遲和轉移控制有關。研究表明，MSCs分泌的外泌體能夠抑制乳腺癌細胞，具有抗腫瘤作用，其機制是通過抑制乳腺癌細胞的血管生成[39]。脂肪源性間充質干細胞衍生的外顯子促進大鼠NKT細胞的抗腫瘤反應，從而抑制肝癌的生長[40]。

Lou G等人[41]通過miR-199a慢病毒感染和膿毒霉素篩選，構建miR-199a修飾的脂肪間充質干細胞(AMSC-199a)。再從AMSC-199a上清液中分離出miR-199a修飾的外顯子通過靶向mTOR途徑，有效地提高肝癌對化療藥物的敏感性。Li H等人[42]修飾了骨髓間充質干細胞以表達外泌體siGRP78，與索拉菲尼聯合應用能有效地靶向肝癌細胞葡萄糖調節蛋白78(GRP 78)，抑制癌細胞的體外生長和侵襲。此外，與索拉非尼組合的siGRP78修飾的外泌體在體內也能夠抑制癌細胞的生長和轉移。

6 小結

MSCs具有明顯的腫瘤靶向性，一些研究表明，MSCs具有抑癌作用，另一些研究報告了其潛在的腫瘤支持作用。這取決于特定的癌癥類型和所應用的動物模型[43]。因此，MSCs在癌癥治療中的臨床應用仍然具有挑戰性。本文綜述了MSCs對肝癌的支持或抑制作用，提示應合理利用間充質干細胞治療，為臨床轉化提供參考。