高血壓患者認知損害的危險因素及其預防

肖 鈺,陳曉會,林秋霞,吳莉俠

(吉林大學第二醫院 心血管內科，吉林 長春130041)

高血壓是致死和致殘的首要因素之一，發病人數逐年增多[1]。大腦是高血壓損害的首要器官之一，認知作為一項復雜且重要的大腦活動過程，其改變將引起思想、情感、行為等的異常。近年來，高血壓及其致認知損害的研究成為熱點，據統計，全球由高血壓導致的癡呆人數，2030年將達到7550萬[2]，血壓升高所導致的認知下降已被眾方驗證并愈發嚴重。目前，研究已表明高血壓可通過動脈硬化、白質高密度、氧化應激等多種機制對大腦認知產生嚴重影響，在老齡人中表現的尤為明顯[3]，極大降低患者生活質量。

為改善高血壓患者認知狀況，除降壓等基礎防治措施外，研究發現不同環境及條件下的高血壓患者，認知的損害程度并不相同，其主要危險因素共包括性別、種族、基因型等先天不可變因素，及年齡、教育、體質、血糖、血脂等可變因素。對這些因素的分析對比，并適當加以預防和調節，相信能夠做到更精準的個性化防治，全面提升高血壓患者的認知水平，改善其生活狀態。

1 不可變因素：性別、種族、基因型

1.1 性別

男女高血壓患者的認知情況，在調查過程中出現了不同結果。一些顯示男性高血壓患者會加速抑郁向癡呆的演進過程，其機制涉及腦血管病理改變和多發性梗死；更多則認為，女性高血壓患者認知障礙的比例更大[4]，尤其在視覺記憶、視結構能力等認知方面，其原因猜測與雌激素的減退有關，高血壓女性患者絕經后雌激素降低，不能再順利調節RAS系統，血管收縮作用減弱；同時血管緊張素轉化酶活性降低，進一步加重高血壓，引起認知損害。對于女性高血壓患者，雌激素替代治療有望作為認知緩解的方法之一。

近年更深入的調查顯示，男女高血壓患者在不同認知方面有不同表現，通常男性語言流暢性降低，女性執行能力更差[5]，對此針對性訓練不失為一項有效預防方案。

1.2 種族

盡管目前有研究表明，種族差異不影響高血壓患者的認知，或種族差異通過聯合其他因素共同影響高血壓患者認知，但所有資料大多指明，黑人較白人血壓更高，同患高血壓時認知損害也更深[6]，夜間收縮壓高的黑人，比白人認知受損的危險度更高。近年研究揭示，這可能與其MRI上腦島厚度更薄相關[7]，確切機制有待進一步觀察。

1.3 基因型

上個世紀起便不斷有研究證實ApoE4等位基因對高血壓的認知損害作用，這與其帶來的白質損害和CO2血管反應性降低相關；而降低高血壓可以緩解ApoE4基因帶來的認知損害也已證實。此外仍有KIBRA基因及MTHFR等位基因上C677T變體可影響高血壓相關認知，但具體機制和更多相關基因仍待深入研究。

2 可變因素及其預防：年齡、教育、體質、血糖、血脂

2.1 年齡

年齡的增長涉及諸多慢性病，其引起的退行性變出現在各種認知癥狀中。目前流行病學研究證明，年齡確為高血壓患者認知功能障礙的危險因素[8]，尤其在收縮壓≥160 mmHg的人群中[9]。猜測其原因可能包括，年齡增長可改變毛細血管微結構和纖維基底膜結構，破壞白質功能；血管老化會增加血管硬化的風險，致使Aβ淀粉樣蛋白沉積，加重高血壓帶來的白質損害[10]；同時年齡增長時胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF-1)降低，惡化海馬區高血壓介導的微血管稀疏[11]，影響認知。

年齡所帶來的老化逐步發展、不可變更，但盡可能在老齡前保證血壓在正常范圍內，不失為預防老年高血壓患者認知損害的有利方法，有相關研究顯示血壓升高和認知受損的相關性在青少年人群中并不存在，因此青中年人減輕吸煙喝酒，適度進行鍛煉，保持血壓平穩正常，對血管結構功能及認知水平有保護作用。近年也有研究認為過高齡的高血壓患者中，血壓與認知的關系并不似中老年患者中那樣明顯[12]，猜測年齡過長時，血壓輕度升高也許是認知的保護因素。

2.2 教育

低教育程度是其認知損害的危險因素，這在絕經期女性群體中也成立。對比正式教育和非正式教育的人群，有研究發現僅在非正式教育的人群中，血壓升高引起認知受損，側面體現出教育程度對緩解高血壓患者認知損害的作用。教育程度還可與高血壓危險分層、微白蛋白尿水平聯合共同影響高血壓患者的認知功能。

高血壓患者以老年居多，提升患者受教育程度雖對各種老年病的認知均有改善[13]，但實際操作不甚理想。研究表明，閱讀、掌握第二語言、數獨及填字游戲均屬于一種學習，可改善認知功能，因此促進老年高血壓患者的言語交流，加強其學習技巧，年輕患者提升受教育程度，對改善認知有很大幫助。

2.3 體質

過去研究已表明有氧運動可改善認知，預防老年癡呆(Alzheimer disease，AD)。近年對高血壓患者體力活動情況曾有記錄，數據顯示患者體力活動量越高，其認知的預后越好[14]，患者握力、步速、平衡性等的調節也與認知改善相關[15]。適度鍛煉對高血壓患者的認知確能起到改善作用，其間機制可能與其上調海馬區的腦源性神經因子通路、促進神經血管重塑或減輕腦Aβ蛋白沉積相關。

此外，體質指數高的高血壓患者，其認知功能會有損害。一方面，體重的增長對先天性顱內高血壓的發病和復發存在促進作用，體重更高者焦慮和抑郁的程度更高；另一方面，體重增加的確引起了高血壓患者認知下降，在執行功能、機械運動功能等方面尤為明顯[16]。但也有研究認為，BMI降低使得高血壓患者的認知功能降低，對比標準高血壓者，增重者更易從輕度認知障礙狀態進展為癡呆[17]。

體質虛弱所引起的超重或減重均能直接引起老年人高血壓的發生[18]，定期鍛煉、適度運動，對維持血壓和認知均有療效。近期研究表明，氣功鍛煉便對腦處理信息速度、注意力及最大負荷量都有調節，直到停止鍛煉12周以后，這些調節才漸漸消失[19]；與此同時，其對血壓也有降低作用。調節運動量及體質指數，應成為未來預防高血壓及高血壓認知損害的一項指標。

2.4 血糖

已有調查顯示，血糖的升高可引起認知下降，長期所導致的糖尿病更能通過諸多方式引起認知下降，尤其在認知速度、思維靈活度和記憶力方面。而近年，Moonga等通過對197名AD患者的對比得知，伴有高血壓的AD患者顱內海馬區葡糖代謝減緩[20]，表明血糖代謝在高血壓和認知下降的關聯中有一定作用。同時，Geijselaers等對2500多名患者的橫斷面調查顯示，高血壓合并糖尿病時，患者MMSE量表評分顯著降低[21]；一項橫跨美、英及瑞典的流行病學研究也顯示了相同結果[22]。對其間機制的研究也穩步進行中，通過對伴和不伴有糖尿病的高血壓患者行頭部MRI檢查，發現伴糖尿病的高血壓患者有明顯的腦血管反應性下降及皮質變薄；同時單獨糖尿病和高血壓只能引起突觸丟失，但高血壓患者并發糖尿病時則表現為海馬區神經元的丟失，這些改變均考慮為高血糖致使認知損害的機制之一，更多具體研究還需進一步探查。

預防并降低血糖升高，是對高血壓患者延緩認知障礙的一個途徑。高血壓患者的胰島素抵抗也是致認知損害的獨立危險因素，因此除常規降糖藥物治療及胰島素注射治療外，最近有研究者表明咖啡因磺胺醇的注射使用，能通過增強胰島素的敏感性改善認知，未來更多治療有待我們發掘。

2.5 血脂

高血脂引起的肥胖，和高血壓同為認知損害的獨立危險因素，而代謝不良所引起的肥胖、高脂血等對認知的損害已被證實[23]。在高血壓患者中，血脂升高，尤其是LDL水平的升高影響認知，尤其表現在執行力和視空間能力方面；在對視空間能力等認知方面的影響中，高血脂極有可能通過介導腦小血管病從而引起其損害的。既往認為其機制表現在，血脂的升高對高血壓患者動脈中膜厚度的增長及動脈硬化過程均有促進作用；同時還可通過一些血流動力學改變引起非循環性腦病，有腦容量的降低，進而引起了神經精神狀態的改變。近年Loke等取兔子為實驗對象進行深入研究，表明高膽固醇血合并高血壓時，通過基因上調了皮質III層和V層的Aβ細胞，同時導致蛋白酶體活性降低，β-/γ-分泌酶活性增加，進而與血管性癡呆及AD的認知下降相聯系[24]。更多的通路和解釋機制有待進一步試行。

高血脂不僅為血壓升高的風險因素，亦能致使認知障礙，降低血脂來預防認知損害已被證明切實有效[25]。預防高血脂形成，一方面可以從食物上控制低脂低膽固醇降壓飲食，持續降低老年認知風險[26]，簡易有效；另一方面進行降壓降脂藥物治療，增加腦血流量，改善認知。降脂藥物在預防高血壓患者腦梗、中風上均已起到作用。

3 問題和展望

認知的損害在長期高血壓條件下愈加難以避免，老年患者中尤其常見。降壓對預防和改善腦循環，改善認知具有的積極作用已被認證；但相對而言，降壓藥對老年患者的副作用危害也在加劇，如何調整藥物副作用和它對認知的保護作用這一平衡，還處于繼續探索中。因此，明確高血壓患者認知損害的其他危險因素顯得更加重要，通過對這些因素的流行病學大數據調查，及它們在血壓-認知關聯中作用機制研究，找到控制方案，正可以在降壓同時雙管齊下，保證患者的認知水平。除以上性別、種族、基因型、年齡、教育、體質、血糖、血脂因素外，還有一些指標對高血壓患者認知狀況產生影響，但涉及人群較少、程度較淺，在此未予探討，更多相關機制和預防措施有待深入研究。明晰高血壓患者認知水平的影響因素，及時避免，正確防治，為高血壓疾病認知方向的預測、早期診斷提供新的途徑。