基于代謝組學的中醫體質學研究進展

張峰瑋，張磊，王睿瑞

(上海中醫藥大學，上海中醫健康服務協同創新中心，上海 201203)

代謝組學是分析生物體內小分子物質，探尋代謝產物及其變化，研究生物機體功能狀態的一門科學，在生物和醫學領域得到廣泛應用[1]。近年來，隨著代謝組學技術的進步，中醫體質學研究也得到了較快發展。本文通過對中醫體質學研究的文獻綜述，試從代謝組學技術應用的角度探尋其對體質研究的現實意義。

1 代謝組學的方法和應用

代謝組學技術主要包括核磁共振技術、氣相色譜-質譜聯用技術和液相色譜-質譜聯用技術，按照研究目的又可分為非靶向代謝組學和靶向代謝組學兩大類。代謝組學研究適應多種環境，取材廣泛，可以實現血液、尿液、唾液等不同樣本的檢測，對代謝產物進行定量和定性分析，然后通過多元數據分析和統計，找到生物標記物并解釋作用機制[2]。

在健康與疾病的研究中，代謝組學技術可以用來預測疾病發生率、嚴重程度,分析與疾病進展相關的生物標記物，還可以作為一種非侵入性工具來判別藥物治療的作用機制及毒理學作用。例如在近年的研究中，代謝組學揭示了心臟代謝性疾病發病機理中支鏈氨基酸的作用機制，發現了葡萄糖刺激胰島素分泌的新興機制，找到了多種與心血管事件有關的代謝物[3]。在中醫學研究中，代謝組學為中醫證候[4-5]、中藥藥理[6]、針灸治療[7-8]等方面提供了新的方法。有學者指出，代謝組學的出現開啟了中醫學與西醫學之間的對話[9]。

在中醫體質學研究中應用代謝組學，既可以找到不同體質間人群代謝物水平差異，又能夠為體質判別、健康管理和臨床診療提供思路。

2 中醫體質

中醫的體質學研究，始于西漢時期的《黃帝內經》[10]，在《靈樞》中有“天年”“五變”“本臟”“陰陽二十五人”等8篇論述體質。張仲景在《傷寒論》中也特別重視體質與疾病產生和發展之間的關系，強調體質因素對于疾病傳變的影響，提出要根據患者體質進行干預治療[11]。近現代中醫體質學研究，經歷了六分法、七分法等階段，具有突出代表性的是王琦教授提出的“王琦中醫體質九分法”[10]，包括平和質、氣虛質、陽虛質、陰虛質、瘀血質、痰濕質、濕熱質、氣郁質、特稟質共計九種基本類型，進一步明確了中醫體質的概念，并對其分類方法進行了規范。

根據已有的調查發現，我國不同年齡段正常人群中，以平和質居多，而其余偏頗體質中，氣虛質、陽虛質、陰虛質、痰濕質較為多見[12-14]。體質與疾病可能存在關聯，例如高血壓[15-17]、糖尿病[18]、心臟病[19]在某些偏頗體質患者中比例較高。此外，中醫體質還與吸煙、飲酒等生活習慣有關[20]。受先天遺傳和后天獲得因素的影響，體質形成具有復雜的內在機理。值得注意的是，中醫體質的判別還存在很大的主觀性，亟須通過更加客觀化、標準化的技術手段加以規范，代謝組學方法是分析體質學說物質基礎的有力手段。

王琦[21]認為，基于中醫體質理論，體質學研究可以分為三個部分：體質可分、體病相關和體質可調。隨著近代科技和多組學技術的迅速發展，多學科、多領域的交叉越來越頻繁，基因組學、代謝組學、分子遺傳學等學科的最新研究成果，為中醫體質學研究的跨越式發展提供了條件。利用現代化技術手段從不同水平探索體質的生物學基礎，為中醫體質的分類提供了更多的微觀證據[22]，不僅可以探索大范圍人群中醫體質的劃分，而且有助于從代謝物層面觀察人群體質的動態變化。

3 代謝組學在中醫體質學研究中的應用

3.1 平和質

平和質人群先天稟賦及后天調養較好，代表個體對環境適應能力強，臟腑功能協調，患病少，身體狀態好[23]。單獨針對平和質進行的代謝組學研究較少，而常常以平和質作為對照分析其他體質的代謝物水平。畢建璐[24]等人通過NMR技術發現，脯氨酸、亮氨酸、絲氨酸、甜菜堿、谷氨酰胺等是平和質人群與氣虛質人群的差異性代謝產物，與氨基酸代謝、脂肪酸代謝相關。王志永對平和質、痰濕質、氣虛質三種體質的研究發現，兩種偏頗體質與平和質相比，在糖代謝、脂代謝、能量代謝等多個方面存在差異[25]。

3.2 氣虛質

明代醫家吳崑在《醫方考》中記載氣虛者常面色萎白、語言輕微、四肢無力、脈勢虛弱[26]。氣虛質人群的乏力、懶言等表現則可能與血氨濃度過高、氧的產生和利用減少相關[24]。楊倩春[27]對350名社區老年人研究發現，酰基甘氨酸、心磷脂、鞘磷脂等是老年人氣虛質的代謝標志物。另一項針對北京市社區體檢人群的研究則發現，氣虛質的生物標記物包括葡萄糖、異亮氨酸、絲氨酸等[25]。通過對氣虛體質患者用藥前后的代謝產物進行分析，有助于發現特殊體質的具體藥效作用靶點，明確藥物作用機制并科學地評價[28]。畢建璐[29]等人，在對氣虛質患者以補中益氣丸干預治療后，利用NMR技術找到了干預組與對照組之間30個特異性代謝物，發現通過調節三羧酸循環可以改善氣虛質患者的能量代謝異常。

3.3 陽虛質

陽氣是維持人體功能和狀態的重要能量，明代溫補學派代表人物張介賓指出“稟賦素弱，多有陽衰陰盛者，此先天陽氣不足”[30]，認為陽虛質的產生與素體稟賦不足相關。《黃帝內經》指出“陽虛則外寒”，陽虛質人群常以面白、畏寒、肢冷為表現[23]，劉飛[31]發現陽虛質人群血漿中的乳糖濃度低于平和質人群，糖酵解不足、ATP產生減少引起能量代謝的異常。另外，陽虛質還和亞健康狀態、內分泌系統疾病具有密切關系[32-33]。李英帥[34]等對陽虛質人群的血清和尿液進行分析，發現肌酐、氧化三甲胺低于平和質，而乳酸、檸檬酸、尿酸等則高于平和質，且在能量代謝、糖代謝和脂代謝方面具有顯著差異。陽虛質人群血漿中葡糖糖和N-乙酰糖蛋白濃度的變化，則提示糖代謝失調以及免疫功能紊亂[31]。另一項針對陽虛質人群糞便的代謝組學研究發現，與正常人群相比陽虛質人群總體代謝物含量降低，丁酸鹽、醋酸鹽對體質學分類貢獻較大[35]。此外，他們還發現了腸道菌群群落發生變化，而代謝物水平變化與腸道菌群的關聯性有待進一步驗證。借助超高效液相色譜-質譜技術，Du[36]等人則發現3-氧代-4-6-二氫膽酸可能是陽虛質腺瘤性結腸息肉患者的特征性代謝產物，具有潛在的診斷價值。

3.4 陰虛質

《黃帝內經》認為“陰虛則內熱”，陰虛體質者常有潮熱、盜汗、失眠等表現，且常形體消瘦，陰液虧少而失其濡養作用。李英帥[37]等運用NMR技術對陰虛質人群的尿液和血液樣本研究發現，與平和質相比，肌酐、二甲胺、檸檬酸、乳酸、極低密度脂蛋白/低密度脂蛋白的含量降低，而甘氨酸、葡萄糖含量增多；與陽虛質相比脂肪酸、不飽和脂肪酸含量明顯增多，在能量代謝方面均低于平和質。陰虛質和平和質的差異性代謝物如亮氨酸、丙氨酸、精氨酸、β-葡萄糖、脂類等，主要與氨基酸代謝，脂肪代謝和糖類代謝相關，利用六味地黃丸可以改善陰虛質患者的癥狀，并通過代謝物水平的變化反映出來[38]。

3.5 瘀血質

瘀血體質與先天遺傳和后天外感內傷有關，具有血行不暢的傾向或病理基礎[39]。瘀血阻滯常導致血脈不通，可引起多種心系疾病的發生。瘀血的形成過程與色氨酸代謝，苯丙氨酸代謝，核黃素代謝等相關[40]。有研究證明冠心病心血瘀阻證與能量、糖類、脂類代謝相關[41]，乳酸、β-羥基丁酸等物質在血漿中的含量上調[42]。對冠心病血瘀型患者的血漿代謝組學研究中發現，與正常人群相比十六碳二烯二酸、二十二碳五稀酸升高，且服用血府逐瘀湯可以提高十八烷酸、磷酸甘油的水平[43]。根據Yang[44]等人實驗研究，與正常組相比瘀血大鼠血漿的乙酰膽堿、胞嘧啶和乙酰肉堿等21種代謝物明顯上調，吲哚丙烯酸等25種代謝產物下調。Shen[45]通過阿司匹林丁子香酚酯改善瘀血大鼠的癥狀，并將溶血磷脂酰膽堿、棕櫚酰肉堿和苯丙氨酸等代謝物調整至接近正常水平，證實了瘀血與甘油磷脂代謝密切相關。

3.6 痰濕質

中醫認為痰濕由水液停滯凝聚而成，《證治匯補》中提到“脾虛不運清濁，停滯津液而痰生”，是人體代謝異常的表現。痰濕質的生物標記物包括瓜氨酸、二甲胺、牛磺酸、檸檬酸等[25]。中醫認為胖人多痰濕，近年來有較多關于痰濕質與肥胖的研究。痰濕質肥胖人群與正常人群相比，乳酸、脂蛋白、尿酸、膽堿、肉堿等代謝物存在差異[46-47]，而能量代謝、脂代謝恰恰會對體重和體型造成影響，提示痰濕質可能是肥胖癥的易患體質[48]。此外，徐曉薇[49]，耿彥婷[50]和張靜[51]的研究發現痰濕質會增加脂代謝異常的風險，并且與高脂血癥緊密相關。

3.7 濕熱質

濕熱質以濕熱內蘊為主要特征，劉含[52]分析廣西地區的濕熱質人群發現，喜食甘甜、運動和睡眠較少、嗜煙酒等因素對體質形成影響較大。同時，濕熱體質還是多種代謝性疾病的高危體質[53]。陳樸[54]等人對84名志愿者的尿液進行代謝組學分析，發現濕熱質與平和質相比主要差異性代謝物有精氨琥珀酸、肌酐、肌肽、丙酮酸等，氨基酸代謝等通路的紊亂最終導致了濕熱質的形成。二妙丸作為清熱燥濕的經典方劑，被證實可以用于改善濕熱體質，恢復與平和質相比升高的醛固酮、膽固醇、纈氨酸、亮氨酸等代謝物的血漿濃度水平[55]。

3.8 氣郁質

當今社會人們生活節奏快、生活壓力大，長期處于情志不暢、氣機郁滯的狀態容易導致氣郁質的形成[23]。目前，尚無研究發現氣郁質的特異性代謝物。但是，王偉明[56]等人利用肝氣郁結證大鼠，分析了尿液中的小分子內源性代謝物，發現馬尿酸、α-酮戊二酸、檸檬酸的含量明顯升高。同時，肝氣郁結證大鼠在服用柴胡疏肝散后部分異常的代謝產物可以得到調控[57]。他們的實驗從側面證明氣郁的形成有其內在的生物學基礎，并且通過干預可以改善代謝譜的紊亂狀態。

3.9 特稟質及兼挾體質

特稟質與某些過敏性疾病相關[58]，根據目前的研究發現來看，過敏反應與多種氨基酸代謝、黃酮類化合物代謝、煙酸和煙酰胺代謝相關[59-60]。

兼挾體質涵蓋范圍較廣，有學者提出了痰濕兼瘀血、痰濕兼氣虛陽虛等十種類型的兼挾體質[61]。實際生活中，多種體質并存的情況十分常見，甚至會出現三種以上體質兼挾存在[62]，也從側面反映出個體間體質差異及中醫體質的多樣性。目前針對兼挾體質的代謝組學研究還相對較少，復雜體質對人體代謝的擾動值得進一步探討。

4 展望

中醫體質研究，對于區分人群的生理病理特點、健康風險評估均具有指導意義。代謝組學契合中醫“整體觀”思維，在體質研究方面表現出了顯著優勢。首先，不同體質人群的代謝譜存在差異，從側面印證了中醫體質劃分依據的科學性。其次，在廣泛的研究中發現了不同體質的特異性代謝產物，可用于體質的評估和分析。最后，不同體質在氨基酸代謝、糖代謝、脂肪酸代謝等方面存在差異，為進一步解釋體質形成的復雜機理提供了思路，也為基于“體質可調”理論制定具體干預方法提供指導。

但是，目前應用代謝組學研究中醫體質診斷還存在一定的局限性。例如，代謝組學方法對樣本的種類和要求要高，且實驗周期長、費用昂貴[63]，現有檢測技術無法覆蓋全部代謝物[64]，一定程度上制約了其在中醫學研究中的應用。基于代謝組學的中醫體質學研究起步較晚，篩選出的特異性代謝物，對于臨床診斷和治療能否形成有效促進還需進一步研究探討。另外，中醫體質學作為中醫學的組成部分，基于代謝組學進行的研究相對較少，在代謝物篩選標準上尚未形成統一共識，代謝物及通路分析缺乏中醫理論支持，也是當前遇到的突出問題。

隨著代謝組學的發展，精準代謝組學、廣泛靶向代謝組學等新技術出現，代謝物標準數據庫不斷更新，代謝物分析的覆蓋度和精準度不斷提高，給中醫體質學研究提供了新的方案。探尋多組學的聯合應用，讓古老的中醫更具時代魅力，對中醫體質學研究和中醫發展來說具有深遠意義。代謝組學將在推動中醫藥現代化和中醫文化傳播方面發揮更大的作用。同時，我們希望有越來越多的現代化分析和評價手段出現，更好地推動中醫學走向世界，造福人類。