生肌玉紅膏治療糖尿病足潰瘍療效的系統評價

杜玉青 李友山 劉亞莉 陳潤銘 劉鳳桐 趙金超 安琪 董學宇 楊敏

摘要?目的：系統評價外敷生肌玉紅膏治療糖尿病足潰瘍的臨床療效。方法：檢索國家知識基礎設施數據庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、中文科技期刊數據庫（CCD）、Web of Science、PubMed、The Cochrane Library、CBN數據庫，搜集生肌玉紅膏治療糖尿病足潰瘍的隨機對照研究，檢索時間均從建庫至2019年11月31日。由2名研究者篩選符合納入標準的文獻、提取有效資料，應用RevMan5.3軟件評價文獻偏倚風險并進行系統評價。結果：共納入9篇隨機對照試驗（RCT），包括696例患者，納入文獻質量偏低。Meta分析結果顯示：外敷生肌玉紅膏能夠提高糖尿病足潰瘍總有效率（MD=4.76，95%CI為2.89～7.85），P<0.000 1），縮短創面愈合時間（MD=-4.90，95%CI為-5.77～-4.03），P<0.000 01），差異有統計學意義;對降低空腹血糖（MD=-0.08，95%CI為-0.71～0.55），P=0.80）及不良反應發生率（MD=1.01，95%CI為0.33～3.10，P=0.98），差異無統計學意義。結論：當前證據表明，生肌玉紅膏治療糖尿病足潰瘍療效顯著。須提高納入文獻數量和質量，增加研究客觀性和準確性。

關鍵詞?生肌玉紅膏;外治;糖尿病足潰瘍;療效;不良反應;系統評價;Meta分析

Abstract?Objective：To do systematic review and meta analysis of the clinical efficacy of external application of Shengji Yuhong Ointment in the treatment of diabetic foot ulcer.Methods：Databases of CNKI，Wanfang，VIP，Web of science，PubMed，the Cochrane Library and CBN were searched by computer，and the randomized controlled trials of Shengji Yuhong Ointment in the treatment of diabetic foot ulcer were collected.The retrieval time was from the establishment of the database to November 31，2019.The literature that meet the inclusion criteria were screened by two researchers，and the effective data were extracted.The risk of literature bias was evaluated by RevMan5.3 software and meta analysis and systematic evaluation were carried out.Results：A total of 9 RCT，papers including 696 patients were included，and the quality of the included literature was on the low side.The results of meta analysis showed that external application of Shengji Yuhong ointment could improve the total effective rate of diabetic foot ulcer（MD=4.76，95%CI 2.89 to 7.85，P<0.000 1），shorten the wound healing time （MD=-4.90，95%CI -5.77 to -4.03，P<0.000 01），and reduce the incidence of fasting blood glucose （MD=-0.08，95%CI -0.71 to 0.55，P=0.80） and adverse reactions （MD=1.01，95%CI 0.33 to 3.10，P=0.98）.Conclusion：the current evidence shows that Shengji Yuhong Ointment is effective in the treatment of diabetic foot ulcer.It is necessary to improve the quantity and quality of the included literature and increase the objectivity and accuracy of the research.

Keywords?Shengji Yuhong Ointment; External treatment; Diabetic foot ulcer; Efficacy; Adverse reactions; Systematic review; Meta analysis

中圖分類號：R289.5;R587.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.014

近年來，糖尿病足部潰瘍（Diabetic Foot Ulcer，DFU）在我國疾病譜中的比例漸增，是糖尿病嚴重并發癥之一。世界衛生組織（WHO）將其定義由下肢缺血、神經病變及局部感染3種因素作用下出現下肢遠端神經障礙和周圍血管病變，主要臨床表現為足部感染、皮膚破潰，重者可累及破壞深層組織，發生壞疽[1]。流行病學調查顯示，進入21世紀以來糖尿病患病人數在世界范圍迅速增長，并預測在某一時間段15%糖尿病患者將發生足潰瘍或壞疽[2]。目前治療DFU方法較多，如局部清創、生長因子外敷、封閉式負壓引流、干細胞移植及血管介入等，但其治療時間長，潰瘍反復不愈，費用高昂，中醫藥外治逐漸成為治療慢性潰瘍的優勢學科[3]。

生肌玉紅膏出自明代陳實功的《外科正宗》，被原書稱為“外科收斂藥中之神藥”。主要由當歸、蜂蠟、白芷、甘草、紫草、血竭、輕粉、麻油組成，具有活血祛腐，解毒生肌的功效，主治癰疽、發背等瘡，潰爛流膿，以及疔瘡、疔根脫出需長肉收口者，被《外科正宗》譽為“外科收斂藥中之神藥”。廣泛應用于久治不愈、反復破潰的外科瘡瘍中。盡管研究均已證實本方可以有效促進糖尿病足潰瘍創面的愈合[4-5]，但大多數研究樣本量小，質量等級偏低，臨床證據不足。因此，本研究對生肌玉紅膏運用Meta分析和系統評價探究治療糖尿病足潰瘍的臨床療效，為加速糖尿病足創面愈合提供循證醫學證據。

1?資料與方法

1.1?文獻檢索?計算機檢索中國期刊全文數據庫（CJFD）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、中文科技期刊數據庫（CCD）、Web of Science、PubMed、The Cochrane Library、CBN數據庫，搜集玉紅生肌膏治療糖尿病足潰瘍療效的隨機對照試驗，檢索時間均從建庫至2019年11月31日。中文檢索詞包括：糖尿病足潰瘍、生肌玉紅膏、生肌玉紅散、隨機。英文檢索用主題詞和自由詞相結合的檢索方式，英文檢索詞包括“foot，diabetic”“diabetic foot”“foot uler，diabetic”“diabetic feet”“Shengji Yuhong Ointment”“Shengji Yuhong san”“jade red cream”“random”。以PubMed為例，英文檢索式如下：#1=“Shengji Yuhong Ointment、Shengji Yuhong san、jade red cream”;#2=“foot，diabetic”“feet，diabetic”“diabetic feet”“diabetic foot”“foot ulcer，diabetic”;#3=“random”;#4=#1AND#2AND#3AND。

1.2?納入標準

1.2.1?研究類型?隨機對照試驗（RCTs）。

1.2.2?研究對象?1）明確診斷為糖尿病足患者;2）無肝、腎、肺等功能障礙、無精神異常者;3）臨床資料完整，無失訪者。

1.2.3?干預措施?觀察組：生肌玉紅膏外敷（不局限于劑型，可用香油、麻油、酒、醋調，或聯合其他物理、化學方法）以及常規治療（常規換藥、口服及注射降糖藥物、控制感染、營養神經、改善微循環等）;對照組：常規治療。

1.2.4?質量評價標準?研究人員運用Cochrane的RCT風險評估工具進行納入研究質量的偏倚風險評價。主要包括隨機序列的產生、隨機分組方案隱藏、患者和試驗人員以及評估者盲法方案、結局指標的完整性、選擇性報告等偏倚因素。評價質量等級分為高風險、低風險和不清楚。

1.3?排除標準?1）干預措施為非單純生肌玉紅膏外敷療法的研究;2）無有效數據或聯系作者無法獲取全文;3）重復發表的文獻。

1.4?診斷標準?納入本研究的所有患者均經過檢查后，符合關于糖尿病足診斷標準[6]。

1.5?資料提取?由2位獨立研究者首先對文獻進行準確篩選：根據題目排除與本研究無明顯關聯的研究，在排除時記錄非納入文獻原因，之后通讀摘要和全文，確定最終納入文獻。然后制作詳細的資料提取表記錄重要信息，包括：研究題目、第一作者、發表時間、臨床樣本量、研究對象年齡、分組方法、干預措施、觀察指標等。對于某些文獻中不確定的指標，尤其是未提及信息，可通過郵件等聯系方式詢問作者，保證文獻的準確性。最終交叉核對，存在分歧則增加第三位研究人員協助。

1.6?統計學方法?采用Review Manager5.3軟件進行納入研究統計。連續性變量采用均數差（MD）或者標準均數差（SMD）及其95%置信區間（CI）表示。二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%置信區間表示，χ2檢驗分析研究結果的異質性，結合I2判斷異質性大小。若P>0.05或I2≤50%，顯示納入研究異質性偏低，采用固定效應模型;若P≤0.05或I2>50%，顯示納入研究異質性偏高，采用隨機效應模型。若異質性較大，則應用敏感性分析或者亞組分析達到納入研究同質。不能應用Mete分析的文獻只行描述性分析即可。發表偏倚采用倒漏斗圖評價。

2?結果

2.1?文獻檢索結果?主題檢索納入文獻37篇，根據納入和排除標準，刪除重復文獻、實驗研究后，最終篩選出9篇文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2?納入研究表?本研究所納入的9篇文獻中，觀察組317例，對照組313例，共696例患者。納入患者最高是204例，患者最少是36例。療程1～2個月，8個納入研究療程為1個月。所有臨床病例均實施隨機分組法，但大部分實驗缺乏對隨機序列產生及分配隱藏的詳細描述。納入文獻的基本特征。見表1。

2.3?文獻質量評價?采用“the Cochrane Collaboration′s tool for assessing risk of bias”評價工具對納入的隨機對照試驗進行質量評價。其中2篇研究[12，16]描述了隨機序列的產生和分配隱藏，1篇研究[15]對研究者和受試者完全施盲，所有文獻均詳細敘述了結果數據的情況，均未提及選擇性報告結局。見表2，圖2。

2.4?Meta分析結果

2.4.1?創面愈合時間?共納入2個隨機對照研究[9，12]，包括112例患者。采用固定效應模型Meta分析結果顯示，觀察組創面愈合時間顯著低于對照組，差異有統計學意義（MD=-4.90，95%CI為-5.77～-4.03），P<0.000 01）。見圖3。

2.4.2?空腹血糖?共納入2個隨機對照研究[8-9]，包括116例患者。采用固定效應模型Meta分析結果顯示，2組空腹血糖差異無統計學意義（MD=-0.08，95%CI為-0.71～0.55，P=0.80）。見圖4。

2.4.3?總有效率?共納入7個隨機對照研究[12-13，16-18]，包括588例患者。采用固定效應模型Meta分析結果顯示，觀察組有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（MD=4.76，95%CI為2.89～7.85，P<0.000 1）。見圖5。

2.4.4?不良反應發生率?共納入2個隨機對照研究[7，14]，包括244例患者。采用固定效應模型Meta分析結果顯示，2組不良反應發生率無統計學意義（MD=1.01，95%CI為0.33～3.10，P=0.98）。見圖6。

2.4.5?敏感性分析及發表偏倚?逐一剔除單個研究，對不同結局指標采取敏感性分析，發現結果未有明顯變化，提示結果穩定。本研究用漏斗圖來檢測發表偏倚，以生肌玉紅膏外敷治療糖尿病足潰瘍的總有效率這一結局指標進行發表偏倚檢驗，共納入7個研究，發現所有研究均在95%置信區間內，呈左右對稱分布，故提示發表性偏倚風險的可能性較小。見圖7。

3?討論

糖尿病在我國已從少見病變成流行病，據國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation.IDF）統計，2013年全球3.82億糖尿病患者，預計到2035年，糖尿病患者數目將增加55%，達到5.92億，我們國家排在了第一位，而我國50歲以上的糖尿病患者，糖尿病足的發病率高達8.1%[16]。全球有15%的糖尿病患者會發生足部潰瘍。糖尿病患者出現足部潰瘍與非糖尿病患者出現潰瘍的比例是1.5∶1[17-18]。據統計，每年的截肢患者中糖尿病患者約有50%，而由于糖尿病潰瘍感染或者壞疽者大概占糖尿病截肢患者80%[19]。有研究表明，用于糖尿病的醫療費用中大約1/3用于糖尿病足的治療[20]。所以，糖尿病足部潰瘍不僅限制日常活動，降低生活水平，在治療上也耗費巨大的人力物力，治療周期長，給家庭和社會帶來了巨大的經濟負擔和心理負擔[21]。因此，控制糖尿病足潰瘍的病情進展，特別是促進皮膚創面的有效藥物越來越受到人們的重視。

中醫學對糖尿病足形成的特點認識久遠，諸多醫家多認為糖尿病足潰瘍屬中醫“脫疽”“癰疽”“消渴”的范疇，是消渴病日久，外感濕、熱、火、瘀毒或陽虛、陰虛，氣血虧虛，凝滯血脈，氣血運行不暢，脈絡瘀阻而成。六淫邪氣、內傷七情皆為毒邪，毒邪是脫疽動態發展的始動因素和關鍵環節。毒邪遲滯中焦，使氣機不能升清降濁，久則痰濕內生;寒毒為陰邪，主收引，寒凝血脈而發病;熱毒為陽邪，傷津耗液，則煉血成瘀;熱毒更易耗損營陰，營陰不足必助毒勢，脈絡失養則因虛成瘀。臨床外治應兼顧諸多方面，所以中醫外治重在清熱解毒，方可遏邪發展，活血生肌。

生肌玉紅膏為《外科正宗》的經典方劑，流傳至今，廣為中醫外科、傷科所推崇，為活血生肌的代表方藥，在治療糖尿病足方面療效可靠，其主藥當歸為血中之要藥，補血養血，活血散瘀，白芷消腫止痛、排膿長肉，血竭活血生肌定痛，配佐紫草涼血解毒，輕粉化腐去膿，加甘草解毒助生新肌，益氣和中，調和諸藥，另用蜂蠟、麻油性味皆甘淡平，生肌止痛，兼做賦形劑。諸藥相合，標本兼顧，共奏清熱解毒，活血化瘀、潤膚生肌之效。外敷生肌玉紅膏治療糖尿病足能夠保持創面濕潤，減少創面炎癥反應，逐漸蠶食壞死組織，增加表皮生長因子，抑制炎性因子，推動肉芽組織生長，保持創面鮮潤紅活等[22-23]。姚昶等[24]學者造模糖尿病足大鼠潰瘍，外用生肌玉紅膏發現大鼠肢體血流灌注值明顯高于對照組，抑制缺血組織壞死，構筑血管新生，改善微循環，加快破損組織修復。孫桂芳等[25]報道生肌玉紅膏可能通過TGF-β1/Smads信號通路顯著下調P-Smad2和P-Smad3的蛋白，抑制其向肌成纖維細胞轉分化及膠原的產生和分泌，加速創面愈合并預防增生性瘢痕的形成。

本研究共納入9篇RCT文獻，共9個研究，共696例，所有研究均提及隨機分組。2篇文獻[14-15]采用隨機數字表分組，余文獻[8-11，13-15]僅指出隨機分組，未明確說明具體分配方法;納入的全部文獻未說明是否為盲法，隱藏分配方法也未提及;9篇文獻納入患者均未退出實驗;9篇文獻均未說明是否存在選擇性報告和其他偏倚。Meta分析結果顯示，生肌玉紅膏能顯著減少創面愈合時間，提高總有效率，差異有統計學意義（P<0.01）。對空腹血糖的影響差異無統計學意義（P>0.05），提示生肌玉紅膏可能對血糖控制無明顯關聯。對不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05），需收集大量樣本進一步研究。

本研究存在一定局限性：1）納入研究中創面愈合率計算標準不同或者并未標明，導致主要結局指標中缺乏創面愈合率，對結果的評價造成偏倚風險。2）研究中納入糖尿病足Wagner分級不一致，對潰瘍療效評判存在偏倚。3）缺乏對灰色文獻的檢索（如未發表的資料、專題討論會議記錄等），且預檢索時沒有符合納入標準的外文文獻，因此不可避免測量、實施、發表等偏倚風險。

當前證據表明，生肌玉紅膏外敷治療糖尿病足潰瘍臨床療效顯著，有利于創面修復，未見明顯不良反應，安全性相對較高。但目前臨床RCT研究數量不足，盲法和隱藏分配方法未詳細說明，導致納入證據等級偏低，需更多高質量、多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗。

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（2020-12-07收稿?責任編輯：王明）