原發性高血壓藥物相關基因的多態性研究進展

任國慶 易天驕 趙友云 劉俊山 吳元發

1.長江大學附屬第一醫院，湖北荊州 434000；2.湖北中醫藥大學檢驗學院，湖北武漢 430000；3.湖北省中醫院檢驗科，湖北武漢 430061；4.安徽省滁州市婦幼保健計劃生育服務中心檢驗科，安徽滁州 239000；5.湖北省荊州市疾病預防控制中心檢驗科，湖北荊州 434000

原發性高血壓是一種由遺傳因素和環境因素共同作用的多基因遺傳性疾病，據報道全球13.9 億的成年人患有高血壓[1]。中國高血壓最新調查數據[2]顯示，成年居民高血壓患病率為27.9%，并隨著年齡增長有逐漸增高的趨勢。盡管我國高血壓知曉率、治療率、控制率已有改善，但仍處于較低水平。長期血壓控制不佳的患者會并發多種疾病，如心肌梗死、腦梗死以及腎衰竭等，因此嚴格控制血壓尤為重要。高血壓的治療主要依靠口服降壓藥物，然而由于遺傳因素的影響，降壓藥物在人體內的代謝存在明顯的個體差異。隨著藥物基因組學研究的不斷深入，基因導向治療高血壓越來越重要。本文主要闡述5 大類降壓藥相關的7 種基因位點多態性，通過不同途徑影響藥物代謝酶、受體及其他藥物作用靶點等相關因素，對藥物療效產生不同影響，從而為臨床個體化治療提供參考依據。

1 藥物代謝酶基因多態性

1.1 CYP2C9 基因多態性

CYP2C9 是細胞色素P450 家族中重要成員，占肝微粒體P450 總量的20%，該酶催化約12%的臨床常用藥。CYP2C9 基因位于染色體區10q24.2 上，全長約為55 kb，由9 個外顯子構成。CYP2C9 基因存在多態性，主要為CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3，其中CYP2C9*1 是野生型。在中國漢族高血壓患者中，CYP2C9*1 和CYP2C9*3 的等位基因頻率分別為96.51%和3.49%，尚未發現CYP2C9*2 突變[3]。王申等[4]研究發現，高血壓人群中CYP2C9*3 等位基因頻率高于正常人群，提示該等位基因與高血壓的發生有關。

雖然CYP2C9*3 的突變頻率較低，但大部分的突變會導致代謝酶功能顯著降低。Pedreros-Rosales 等[5]研究發現，與健康人群比較，原發性高血壓患者CYP2C9*3 等位基因（P=0.041）和CYP2C9*1/*3 基因型頻率（P=0.04）明顯升高；同樣觀察到CYP2C9*3突變的患者需要更高劑量的氯沙坦，這與CYP2C9*3突變使前體藥物氯沙坦轉換成活性形式的羥酸代謝產物（E-3174）減少有關。Dong 等[6]對598 例原發性高血壓患者進行為期4 周的厄貝沙坦（150 mg/d）治療，結果發現與CYP2C9*1/*1 基因型患者比較，CYP2C9*1/*3 和CYP2C9*3/*3 基因型患者收縮壓和舒張壓降低幅度較大。因此對于厄貝沙坦和纈沙坦等原型降壓藥，CYP2C9*3 突變會導致血藥濃度明顯升高，應當適量減藥，避免不良反應風險的增加。

1.2 CYP2D6 基因多態性

CYP2D6 在肝臟總CYP 中僅占1%～2%，但經其催化代謝的藥物達80 多種，不同個體CYP2D6 的活性最大可相差1000 倍。CYP2D6 基因位于22q13.1 上，總長7 kb 左右。其中CYP2D6*1 為野生型，CYP2D6*10是中國人群中最常見的突變型，該多態性導致CYP2D6酶活性降低且極不穩定，從而影響藥物代謝，東亞人群中58.7%的高血壓患者攜帶此遺傳變異[7]，該等位基因在患者和健康人群中分布頻率相接近[8]。

美托洛爾是臨床上常見的一線降壓藥，Byeon 等[9]研究發現CYP2D6*10 突變可減慢美托洛爾的體內代謝，導致血藥濃度增加，且CYP2D6*10 純合子變異影響更大，CYP2D6*10/*10 基因型的受試者中美托洛爾的代謝明顯弱于其他基因型。李艷翠等[10]應用原位雜交熒光染色法檢測受試者CYP2D6*10 基因型，根據檢測結果分為CYP2D6*1/*1 組（快代謝組）、CYP2D6*1/*10 組（中間代謝組）、CYP2D6*10/*10 組（慢代謝組），根據基因導向治療合理調整美托洛爾給藥劑量，比較治療前后血藥濃度、平均心率及血壓。研究證明基因導向個體化治療可顯著提高治療效果和臨床安全性。

1.3 CYP3A5 基因多態性

CYP3A 約占肝臟CYP 總量的30%，參與了臨床上50%左右的常用藥物代謝，其中CYP3A5 是CYP3A 家族中重要的亞型。CYP3A5 基因存在于人類第七號染色體，全長為31.8 kb，編碼500 多種氨基酸。CYP3A5的表達與活性呈高度多態性，存在廣泛的個體及種族間差異，漢族高血壓人群中CYP3A5*3/*3 突變純合子、CYP3A5*1/*3 突變雜合子和CYP3A5*1/*1 野生純合子發生頻率分別為57.3%、34.3%和8.4%[11]。Li等[12]研究顯示，CYP3A5 基因多態性與高血壓發生相關，CYP3A5*1 可降低高血壓發生的風險。

氨氯地平作為常用的鈣通道阻斷劑（calcium channel blocker，CCB），其代謝和消除與CYP3A5 基因相關。Liang 等[13]研究發現，CYP3A5*3/*3 突變純合子攜帶者的mRNA 表達水平顯著低于CYP3A5*1 等位基因攜帶者，導致翻譯出來的酶活性降低，可影響氨氯地平的血藥濃度。Galaviz-Hernandez 等[14]研究發現，CYP3A5*3/*3 基因型的高血壓患者服用氨氯地平后降壓效果明顯好于攜帶CYP3A5*1 等位基因的患者。王玉紅等[11]對1182 例高血壓患者CYP3A5 基因檢測結果進行分組，根據基因型分為CYP3A5*1/*1 組、CYP3A5*1/*3 組和CYP3A5*3/*3 組，所有患者口服氨氯地平4 周，結果顯示CYP3A5*3/*3 組療效最好，CYP3A5*1/*3 組療效次之，CYP3A5*1/*1 組療效較差。說明CYP3A5*3 基因多態性可作為高血壓患者選用氨氯地平藥物的參考指標。

2 受體基因多態性

2.1 β1 腎上腺素能受體基因多態性

β1 腎上腺素能受體屬于G 蛋白偶聯受體超家族，由ADRB1 基因編碼，該基因位于人類染色體臂10q24-26，長度為2.4 kb，共編碼477 個氨基酸殘基。β1 腎上腺素受體抗體（β1 adrenergic receptor antibody，β1-AR）的基因多態性中最重要的是ADRB1（1165G＞C）突變，即1165G→C 單堿基突變可導致Gly389Arg 多態性。喻晶等[15]發現漢族高血壓人群中ADRB1（1165G＞C）突變頻率較高為74.14%。

β1 受體阻滯劑通過作用于β1-AR 上，并通過G蛋白-腺苷酸環化酶-環磷酸腺苷-蛋白酶A 通路對平滑肌產生抑制效應使得血管擴張和血壓下降。β1-AR 基因多態性可能引起β1-AR 表達數量及性質的改變，可直接影響血壓的高低[16]。Kitsios 等[17]發現中國高血壓人群中Gly389 等位基因頻率明顯高于健康人群，提示Gly389 等位基因可增加患高血壓的發生風險，且在東亞人群中差異更明顯。而王晶等[18]比較中國高寒地區高血壓患者與非高寒地區高血壓患者及高寒地區健康人群與非高寒地區健康人群的ADRB1基因型，發現Gly389 等位基因僅與高寒地區高血壓發病相關。

ADRB1（G1165C）基因多態性與高血壓治療相關，Wu 等[19]研究顯示，無論美托洛爾的用藥療程長短，GG 和GC 基因型原發性高血壓患者的降壓療效弱于CC 基因型，這一結論同樣適用于健康人群。Chen 等[20]探究基因型對美托洛爾影響，發現不同基因型對美托洛爾療效有顯著性差異，美托洛爾在CC 基因型的高血壓人群中有著更好的療效，而GG 和GC 兩種基因型對美托洛爾療效的影響無明顯差異。

2.2 血管緊張素Ⅱ1 型受體（Angiotensin Ⅱreceptor 1，AGTR1）基因多態性

血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素系統的重要體液因子，其90%以上的效應通過AGTR1 基因介導。AGTR1 基因位于3q21-25，長度為55 kb，編碼359 個氨基酸殘基。該基因研究最多的是AGTR1（1166A＞C）多態性，位于3’末端非翻譯區第1166 位核苷酸的堿基發生突變即1166 位A 突變成C，中國人群中AGTR1（1166A＞C）突變頻率較低為4.55%[15]。

Liu 等[21]通過meta 分析評估高血壓風險與AGTR1基因多態性的相關性，結果顯示AGTR1 基因多態性A1166C 與亞洲和高加索人群的高血壓風險相關，在非洲人群中未發現任何關聯。董輝等[22]對淮海地區漢族1～2 級高血壓患者和健康對照者的研究顯示，未發現AGTR1（1166A＞C）與原發性高血壓具有相關性。可能是受種族、地區差異的影響，導致結論不一致。

AGTR1（1166A＞C）基因多態性與血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）類降壓藥療效的相關性研究結果顯示[22]，與AA 基因型組比較，AC+CC 基因型組具有更好的降壓療效。提示C等位基因可能增加ARB 類降壓藥（厄貝沙坦）的降壓效果[22]。Sun 等[23]發現AGTR1（1166A＞C）基因多態性與坎地沙坦存在相關性，AC 基因型患者接受坎地沙坦治療后收縮壓降低幅度明顯高于AA 基因型患者。提示AC 基因型可能增加坎地沙坦的降壓效果。

3 其他藥物作用靶點基因多態性

3.1 血管緊張素轉換酶基因多態性

血管緊張素轉換酶是腎素-血管緊張素系統的關鍵酶，由ACE 基因編碼。該基因定位于17q23，序列長21 kb，其中第16 號內含子中存的287 bp 的Alu 插入片段（I）和缺失片段（D）的多態性與高血壓藥物治療相關，漢族高血壓患者中的ACE（I/D）突變頻率為33.33%[15]。

ACE 基因作為原發性高血壓的候選基因已被廣泛研究，劉龍梅等[24]研究發現ACE 基因D 等位基因與原發性高血壓發生相關，尤其與男性原發性高血壓相關，并與血壓的分級相關。Abouelfath 等[25]研究顯示ACE（D/D）基因型與原發性高血壓有關，攜帶D 等位基因可使高血壓的發病危險性增加。

ACE 基因I/D 多態性與血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）降壓療效的相關性報道較多，ACE 基因I/D 多態性影響人體血漿ACE 濃度（DD＞ID＞II），從而影響ACEI 的降壓效果。Sun 等[26]研究發現，與擁有I 等位基因的高血壓患者比較，ACEI 類藥物對攜帶D 等位基因的高血壓患者降壓效果更為顯著。李露等[27]研究發現，ACEI對ACE（D/D）基因型高血壓患者的降壓效果比其他基因型更顯著。除此之外，黃紅等[28]研究發現，ARB 降壓療效在不同ACE 基因型中具有差異性，厄貝沙坦在不同基因型中降壓療效為DD＞ID＞II。提示ACEI/D基因多態性可能是影響原發性高血壓患者對厄貝沙坦降壓反應的重要指標，這可能與參與調節血管緊張素Ⅱ活性生成有關。

3.2 利尿劑相關基因多態性

利鈉肽家族是一組由心肌細胞分泌的激素，其中A 型利鈉肽（A-type natriuretic peptide，ANP）主要生理功能是調節血管張力和血壓。人ANP 編碼基因NPPA 位于1p36.21，長度約2 kb，包含3 個外顯子和2 個內含子。NPPA（2238T＞C）在中國人群中突變頻率較低為1.17%[29]，NPPA 基因多態性會影響利尿劑的療效。

Lynch 等[30]研究發現，C 等位基因攜帶者接受利尿劑治療時，心血管疾病預后更好；而TT 野生純合子個體接受鈣通道阻滯劑治療時，心血管疾病預后更好。但是也有研究發現，NPPA（2238T＞C）突變的高血壓患者對CCB 更敏感，對利尿劑相對不敏感[15]。

綜上所述，CYP2C9*3 通過影響代謝酶的活性而影響ARB 類藥物在體內的血藥濃度；CYP2D6*10 可導致酶活性降低，影響β-受體阻滯劑代謝；CYP3A5*3突變使酶活性顯著下降，進而影響CCB 類藥物療效；ADRB1（1165G＞C）通過影響受體敏感性，影響β-受體阻滯劑療效；AGTR1（1166A＞C）使受體敏感性下降，影響ARB 類藥物療效；ACE（I/D）改變作用靶點敏感性，影響ACEI 降壓療效；NPPA（2238T＞C）基因多態性與利尿劑降壓療效差異研究較少且結論存在爭議，仍有待進行前瞻性大規模的臨床試驗給出最終科學結論。鑒于上述結論，受地區、種族差異影響，關于基因多態性與高血壓藥物治療的相關性結論尚不一致，需加大高血壓患者樣本用藥療效與全部7 種相關基因多態性的檢測，以研究其相關性，從而指導臨床個體化精準治療。