合并用藥對(duì)氯氮平血藥濃度的影響文獻(xiàn)綜述*

莊紅艷，劉珊珊，杜海霞，房 萌，朱 虹，劉 杰，果 偉△

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院·國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心·精神疾病診斷與治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100088； 2.首都醫(yī)科大學(xué)·人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心，北京 100069）

氯氮平為新型抗精神病藥物，具有用藥簡(jiǎn)單、耐受性好等特點(diǎn)，臨床廣泛用于治療精神分裂癥，療效確切，且對(duì)部分難治性精神分裂癥療效顯著[1-2]。氯氮平血藥濃度過低，起不到有效的治療作用；而血藥濃度超過一定范圍，藥品不良反應(yīng)（ADR）會(huì)明顯增加。白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏為氯氮平的嚴(yán)重ADR，威脅患者的生命安全[3]。密切監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)和氯氮平血藥濃度，可避免嚴(yán)重后果。在臨床用藥過程中，因需控制精神癥狀或治療并發(fā)癥，常需合并使用其他藥物[4-5]。藥物相互作用可對(duì)氯氮平的藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響[6-7]，特別是老年人可能同時(shí)服用4～6種藥物，聯(lián)合用藥導(dǎo)致血藥濃度變化，可能會(huì)導(dǎo)致藥效學(xué)變化，甚至?xí)逜DR的發(fā)生率[8]。臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注合并用藥時(shí)的藥物治療效果和ADR，及時(shí)與醫(yī)師溝通，根據(jù)具體情況對(duì)臨床用藥進(jìn)行調(diào)整，以提高藥物治療水平。在此，采用計(jì)算機(jī)檢索PubMed，BMJ，EBSCO，Elsevier及中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中藥物導(dǎo)致氯氮平血藥濃度變化的臨床研究，檢查時(shí)限為1990年1月至2020年11月，中文檢索關(guān)鍵詞為“氯氮平”“藥物相互作用”“細(xì)胞色素”“代謝酶”等，英文檢索關(guān)鍵詞為“clozapine”“Drug interaction”“cytochrome”“Metabolic enzyme”等，綜述了藥物導(dǎo)致氯氮平血藥濃度變化的臨床研究，對(duì)藥物因素影響氯氮平血藥濃度進(jìn)行歸納與分析，以促進(jìn)氯氮平的臨床合理用藥。

1 神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1.1 氯硝西泮

蔣平等[9]回顧性研究了聯(lián)用氯硝西泮對(duì)氯氮平血藥濃度的影響。研究表明，聯(lián)用氯硝西泮，氯氮平和去甲基氯氮平的血藥濃度均下降。

1.2 托吡酯

周會(huì)爽等[10]研究了托吡酯對(duì)氯氮平血藥濃度的影響，對(duì)照組患者僅用氯氮平，研究組患者加用托吡酯，兩組患者基線資料、2個(gè)月時(shí)的血藥濃度均無顯著差異，研究表明，托吡酯不影響氯氮平的血藥濃度。

1.3 苯妥英鈉

苯妥英鈉或其他有酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥物能加速氯氮平代謝，降低其血藥濃度。MILLER[11]報(bào)道了加用苯妥英鈉后，氯氮平濃度下降導(dǎo)致患者精神病性癥狀惡化的2個(gè)病例。1例29歲男性患者使用氯氮平400 mg/d，血藥濃度為282～295 ng/mL，因出現(xiàn)強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作，加用苯妥英鈉300 mg/d，氯氮平減量至200 mg/d。48 h內(nèi)精神病癥狀急性惡化；將氯氮平增量至500 mg/d，部分臨床癥狀改善，血藥濃度為92.6 ng/mL。另外1例29歲女性患者使用氯氮平250 mg/d，加用300 mg苯妥英鈉1d后，血藥濃度從940.5ng/mL降至334.7ng/mL。可見，臨床合用苯妥英鈉與氯氮平時(shí)需密切監(jiān)測(cè)患者的血藥濃度，并酌情調(diào)整劑量[12]。

2 精神系統(tǒng)藥物

2.1 氯丙嗪

喻東山等[13]研究氯丙嗪對(duì)氯氮平血藥濃度的影響，精神分裂癥患者服用氯氮平固定劑量1周后，加用氯丙嗪，結(jié)果合用后氯氮平的血藥濃度較單用氯氮平時(shí)顯著升高。研究表明，氯丙嗪可升高氯氮平的血藥濃度。

2.2 利培酮

易正輝等[14]對(duì)服用氯氮平的患者合用利培酮的血藥濃度進(jìn)行了研究，分別測(cè)定合用前及合用后氯氮平的血藥濃度，結(jié)果合用利培酮組患者的氯氮平血藥濃度升高不明顯，表明氯氮平血藥濃度受利培酮影響不明顯。宋偉明等[15]觀察了28例服用氯氮平患者合用利培酮的情況，分別測(cè)定合用前及合用2周、4周末的血藥濃度，結(jié)果合用利培酮不會(huì)明顯升高氯氮平的血藥濃度。TAYLOR[16]則認(rèn)為利培酮為細(xì)胞色素（CYP）2A6代謝的藥物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制藥物代謝酶的活性，減少氯氮平的清除，使氯氮平血藥濃度成倍增加，二者合用可增加氯氮平中毒的危害和ADR。

2.3 奧氮平

張躍坤等[17]研究了奧氮平對(duì)氯氮平血藥濃度的影響。對(duì)照組患者僅用氯氮平，治療組患者在服用氯氮平的基礎(chǔ)上加用奧氮平，結(jié)果兩組患者用藥12周后氯氮平血藥濃度無顯著差異，表明奧氮平不影響氯氮平的血藥濃度。

2.4 氟西汀

盧衛(wèi)紅等[18]探討了氟西汀對(duì)氯氮平血藥濃度的影響，對(duì)照組和研究組患者分別單獨(dú)服用氯氮平、在氯氮平的基礎(chǔ)上加用氟西汀，結(jié)果在加用氟西汀后，3，6，12個(gè)月時(shí)氯氮平血藥濃度升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明加用氟西汀可增加氯氮平血藥濃度。王立偉等[19]設(shè)計(jì)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，在服用氯氮平的基礎(chǔ)上，合用氟西汀治療。研究顯示，加用氟西汀組中氯氮平的血藥濃度平均升高35.7%，表明合用氟西汀可升高氯氮平的血藥濃度。

2.5 帕羅西汀

徐慶華等[20]對(duì)服用氯氮平的精神分裂癥陰性癥狀患者合用帕羅西汀，分別測(cè)定合用前后的氯氮平血藥濃度。結(jié)果，女性患者合用帕羅西汀4周和8周的氯氮平血藥濃度均顯著升高，但合用12周較合用前無顯著差異；而男性患者的氯氮平血藥濃度無明顯變化。

2.6 舍曲林

氯氮平主要經(jīng)CYP1A2，次要經(jīng)CYP2D6和CYP2C9等酶代謝，舍曲林輕中度抑制CYP2D6，輕度抑制CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9等，可輕度抑制氯氮平代謝，理論上輕度增加氯氮平血藥濃度。蔣平等[21]考察了舍曲林與氯氮平合用對(duì)氯氮平血藥濃度的影響。研究表明，合用組患者氯氮平的代謝物去甲氯氮平的血藥濃度顯著低于氯氮平單用組，但未提及對(duì)母藥氯氮平血藥濃度的影響。

2.7 氟伏沙明

氯氮平主要由CYP1A2等催化代謝。氟伏沙明是CYP1A2的抑制劑，合用能增加氯氮平的血藥濃度[22]。毛智群等[23]報(bào)道了1例診斷為偏執(zhí)型精神分裂癥患者服用氯氮平250 mg/d后癥狀好轉(zhuǎn)，其后因強(qiáng)迫癥狀加用氟伏沙明200 mg/d，復(fù)查氯氮平血藥濃度為998 ng/mL（參考值范圍350～600 ng/mL），出現(xiàn)嗜睡、遺尿等ADR，即刻將氯氮平減量至100mg/d；后氯氮平減量至停用，換用奧氮平，氟伏沙明一直服用200 mg/d，未再出現(xiàn)明顯ADR。林紅等[24]探討了氯氮平與氟伏沙明合用的相互作用，合用藥物后氯氮平血藥濃度比合用前平均升高約3倍，最低的1例患者升高了1.69倍，最高的1例患者升高了6.11倍。

2.8 丙戊酸鈉

氯氮平可與白蛋白高度結(jié)合，與丙戊酸鈉合用可使氯氮平被置換，導(dǎo)致非結(jié)合型氯氮平血藥濃度升高，同時(shí)增加游離狀態(tài)的氯氮平的清除率，蛋白質(zhì)被置換導(dǎo)致總體血藥濃度下降[25]。賈曉等[26]對(duì)男性精神分裂癥患者開展隨機(jī)對(duì)照研究，分為單用組和合用組，單用組僅服用氯氮平，合用組在服用氯氮平基礎(chǔ)上加用丙戊酸鈉。結(jié)果合用組氯氮平血藥濃度部分患者升高，部分患者降低；與基線比較，治療4周末氯氮平血藥濃度顯著降低。研究表明，氯氮平與丙戊酸鈉合用可顯著降低治療4周末氯氮平的血藥濃度。國外也有研究發(fā)現(xiàn)，在氯氮平治療方案中加入丙戊酸鈉可能會(huì)升高或降低前者的血藥濃度[27-28]。

2.9 卡馬西平

氯氮平主要經(jīng)CYP1A2代謝，卡馬西平通過誘導(dǎo)CYP1A2使氯氮平代謝加速，降低氯氮平約50%的血藥濃度，由于卡馬西平和氯氮平都降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC），故這2種藥物不能聯(lián)用[29]。國外也有研究表明，卡馬西平可降低氯氮平及其活性代謝物的血漿濃度[30]。

3 心血管系統(tǒng)藥物

張躍坤等[31]研究了尼群地平對(duì)氯氮平血藥濃度的影響，對(duì)照組單用氯氮平，研究組在氯氮平基礎(chǔ)上加用尼群地平，結(jié)果合用尼群地平后氯氮平血藥濃度升高。

4 消化系統(tǒng)藥物

4.1 西咪替丁

陳文忠等[32]探討了西咪替丁對(duì)氯氮平血藥濃度的影響，氯氮平治療2周以上，加用異煙肼和利福平治療6周的患者中，氯氮平血藥濃度測(cè)定值為（82.4±37.4）ng/mL，加用西咪替丁后，第2周的氯氮平血藥濃度為（107.6±53.6）ng/mL；第6周末為（135.5±65.7）ng/mL；治療第6周后與加用西咪替丁治療前比較，血藥濃度有顯著差異。研究表明，西咪替丁可升高氯氮平的血藥濃度。國外1例服用氯氮平治療癥狀穩(wěn)定的患者加用西咪替丁后，氯氮平的血藥濃度升高，并出現(xiàn)了氯氮平中毒表現(xiàn)，停用西咪替丁，改用雷尼替丁后未再發(fā)生毒性[33]。

4.2 奧美拉唑

奧美拉唑可以誘導(dǎo)CYP450同工酶CYP1A2，降低氯氮平的血藥濃度。高永雙等[34]采用自身對(duì)照法探討了奧美拉唑?qū)β鹊窖帩舛鹊挠绊懀诮o予氯氮平的基礎(chǔ)上加用奧美拉唑治療1周，測(cè)定聯(lián)用奧美拉唑前后氯氮平和去甲氯氮平的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。結(jié)果合用奧美拉唑后氯氮平和去甲氯氮平血藥濃度均降低，表明合用奧美拉唑可降低氯氮平和去甲氯氮平的血藥濃度。FRICK等[35]報(bào)道了2例服用氯氮平后精神癥狀穩(wěn)定的吸煙患者，加用奧美拉唑后，氯氮平血藥濃度顯著下降。

5 內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物

張躍坤等[36]探討了二甲雙胍對(duì)氯氮平血藥濃度的影響，對(duì)照組患者僅用氯氮平，研究組患者在服用氯氮平基礎(chǔ)上加用二甲雙胍。結(jié)果治療12周時(shí)，兩組患者氯氮平的血藥濃度無顯著差異，表明二甲雙胍不影響氯氮平的血藥濃度。

6 抗感染藥物

6.1 紅霉素

FUNDERBURG等[37]報(bào)道了1例32歲的男性患者服用氯氮平800 mg/d，因發(fā)熱及咽痛加用紅霉素治療7 d后出現(xiàn)1次強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作，氯氮平血藥濃度為1 300 ng/mL，遂停用氯氮平和紅霉素；2 d后又開始使用氯氮平，其劑量逐漸增至800 mg/d，幾周后測(cè)得氯氮平血藥濃度為700 ng/mL。可見，紅霉素和氯氮平可能存在藥動(dòng)學(xué)相互作用，紅霉素可抑制氯氮平的肝內(nèi)代謝，升高氯氮平的血藥濃度；紅霉素對(duì)CYP3A4有抑制作用，與氯氮平合用能升高氯氮平血藥濃度。USISKIN等[38]報(bào)道了1例17歲兒童期精神分裂癥患者，以慢性幻覺、妄想、攻擊行為為主，服用氯氮平6周后，劑量增至600mg/d，反應(yīng)良好，且無明顯ADR。患者使用該劑量5年以來，癥狀持續(xù)改善。21歲時(shí)因發(fā)燒、喉嚨痛，給予紅霉素治療。在開始服用抗菌藥物前，WBC為14 000μL-1；2周后，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至918μL-1，WBC為5 100μL-1，患者停止氯氮平治療；幾天內(nèi)，患者的體溫和WBC均恢復(fù)正常；出院時(shí)接受400 mg/d的氯氮平治療；6個(gè)月后，臨床表現(xiàn)良好。可見，氯氮平與紅霉素合用可誘發(fā)WBC減少，二者存在相互作用。

6.2 異煙肼

陳文忠等[39]采用自身對(duì)照法對(duì)氯氮平合用異煙肼的患者開展血藥濃度研究，患者在服用氯氮平的基礎(chǔ)上加用異煙肼，合用后氯氮平的血藥濃度升高，但較合用前氯氮平的穩(wěn)態(tài)血藥濃度無顯著差異。

6.3 利福平

陳文忠等[40]采用自身對(duì)照法研究了利福平對(duì)氯氮平血藥濃度的影響，患者在服用氯氮平的基礎(chǔ)上加用利福平，治療6周，合用利福平后氯氮平血藥濃度顯著下降，表明利福平可降低氯氮平的血藥濃度。陳淑玲等[41]對(duì)25例服用氯氮平的患者開展研究，探討了利福平對(duì)氯氮平血藥濃度的影響。研究表明，利福平可降低氯氮平的血藥濃度，第6周末出現(xiàn)最大降幅。

7 討論

氯氮平在體內(nèi)主要通過氮位氧化代謝和去甲基代謝，CYP1A2誘導(dǎo)劑可加速其代謝，抑制劑可延緩代謝，其他酶誘導(dǎo)劑或抑制劑也可能影響代謝[42]。精神疾病患者常合用神經(jīng)系統(tǒng)和精神系統(tǒng)藥物，大多數(shù)藥物與氯氮平相互作用研究的文獻(xiàn)的結(jié)果具有一致性。

神經(jīng)系統(tǒng)藥物氯硝西泮和苯妥英鈉均可降低氯氮平的血藥濃度。氯硝西泮屬苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠抗焦慮藥，具有中樞抑制作用。苯二氮類藥物與氯氮平有藥效學(xué)相互作用，提示二者合用時(shí)可出現(xiàn)明顯的呼吸抑制，故臨床中應(yīng)盡量避免合用[43]。此外，苯妥英鈉可降低氯氮平的療效，可能加重骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)。美康合理用藥信息支持系統(tǒng)中，不推薦氯氮平與氯硝西泮合用，建議氯氮平與苯妥英鈉應(yīng)謹(jǐn)慎合用。

精神系統(tǒng)藥物氯丙嗪、氟西汀、氟伏沙明可升高氯氮平的血藥濃度，帕羅西汀可升高女性患者氯氮平的血藥濃度，卡馬西平可降低氯氮平的血藥濃度，利培酮對(duì)氯氮平血藥濃度影響的研究結(jié)果尚無定論。氟西汀、氟伏沙明均為5-羥色胺再攝取抑制劑，可通過增加氯氮平的血藥濃度而增強(qiáng)其療效與毒性，導(dǎo)致ADR，故氯氮平與氟西汀或氟伏沙明應(yīng)謹(jǐn)慎合用。卡馬西平可降低氯氮平的藥理作用，但二者合用可能增加骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)，故二者應(yīng)謹(jǐn)慎合用。

綜上所述，臨床常規(guī)劑量使用氯氮平時(shí)應(yīng)開展血藥濃度監(jiān)測(cè)，避免合用其他藥物導(dǎo)致氯氮平濃度升高或降低。氯氮平用藥劑量應(yīng)個(gè)體化，通過監(jiān)測(cè)血藥濃度而合理調(diào)整用藥劑量，提高臨床療效[44]。由于個(gè)別藥物與氯氮平相互作用的臨床研究報(bào)道較少，確定聯(lián)合用藥導(dǎo)致的血藥濃度影響依據(jù)不足，則本研究中僅納入對(duì)氯氮平血藥濃度影響研究相對(duì)較多的藥物。由于藥物之間的相互作用較復(fù)雜，以及臨床報(bào)道相對(duì)不足，某些藥物對(duì)氯氮平血藥濃度的影響難以預(yù)知。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)師和藥師應(yīng)依據(jù)患者的既往史、臨床表現(xiàn)等開展個(gè)體化用藥，盡量避免氯氮平與其他藥物聯(lián)用，最大限度地避免氯氮平血藥濃度的波動(dòng)而影響臨床療效。