急性脊髓損傷的治療進展

施玉博 余 鈴 郭衛(wèi)春

武漢大學人民醫(yī)院脊柱外科，湖北武漢 430060

急性脊髓損傷是一種由于交通事故、高空墜落、運動損傷等原因導致脊髓受壓，在脊髓損傷平面以下出現(xiàn)感覺、運動功能障礙、膀胱直腸括約肌功能喪失以及肌張力異常等相應臨床癥狀[1]。近年來，脊髓損傷發(fā)生率逐年增高，脊髓損傷不僅會給患者自身帶來嚴重的傷害，也給其家庭造成極大的經(jīng)濟負擔。根據(jù)損傷機制不同，脊髓損傷可分為原發(fā)性脊髓損傷和繼發(fā)性脊髓損傷[2]。原發(fā)性脊髓損傷主要由機械性損傷導致，脊髓損傷后出現(xiàn)廣泛性水腫，由于受到骨性結構的限制以及硬脊膜的壓迫，脊髓內水腫加重，導致脊髓微循環(huán)障礙、血栓形成、血管痙攣和組織缺氧，引起脊髓缺血，出血以及壞死，從而產(chǎn)生繼發(fā)性脊髓損傷[3]。繼發(fā)性脊髓損傷在脊髓損傷后幾秒內開始，并能夠持續(xù)數(shù)周，使脊髓進一步受到破壞，嚴重者可導致截癱，甚至危及生命。隨著對脊髓損傷基礎和臨床研究的不斷深入，急性脊髓損傷治療取得一定的進展。本文從手術治療、藥物治療及細胞治療3 個方面，就當前現(xiàn)有治療進展進行綜述。

1 手術治療

急性脊髓損傷后，持續(xù)的機械壓迫引起脊髓微循環(huán)障礙，導致局部缺血和損傷區(qū)域的進一步擴大[4]。外科手術治療主要通過硬膜外減壓，解除骨性結構、椎間盤以及韌帶對脊髓的壓迫，減輕脊髓壓力從而改善局部微環(huán)境，達到促進神經(jīng)功能恢復的目的[5]。然而，由于硬膜為堅韌無彈性的組織，在硬膜外減壓后，硬膜組織仍會對腫脹的脊髓產(chǎn)生壓迫，從而導致脊髓出現(xiàn)缺血、壞死等繼發(fā)性損傷。因此，近年來也強調硬膜內減壓治療急性脊髓損傷，通過切開硬膜，解除硬膜對脊髓的壓迫、降低脊髓內壓力進而改善脊髓缺血缺氧的狀況，降低繼發(fā)性損傷的程度。此外，硬膜內減壓能夠改善脊髓灌注壓、減輕組織炎癥反應，進而促進神經(jīng)功能恢復[6]。但該術式對臨床醫(yī)生操作要求較高，且臨床報道病例數(shù)量少，缺乏對照研究，因此，硬膜內減壓手術治療急性脊髓損傷的效果目前尚無明確結論。

目前常用的硬膜外減壓手術有3 種：前路、后路及前后路聯(lián)合入路。前路手術因需暴露血管及神經(jīng)，手術風險較大，同時對存在后柱結構不穩(wěn)定的脊髓損傷，手術減壓不徹底，導致效果欠佳；前后路聯(lián)合手術能夠解除脊髓前后方的壓迫，脊髓減壓更徹底，但手術創(chuàng)傷大，患者耐受性較差；后入路手術創(chuàng)傷小，同時可進行硬膜內減壓等操作，為目前開展最常見最成熟的手術方式[7]。脊髓早期手術減壓可有效改善脊髓損傷后神經(jīng)功能的恢復，但目前對于手術時機仍存在爭議。在一項研究手術時機對脊髓損傷患者神經(jīng)功能影響的實驗中[8]，發(fā)現(xiàn)患者在脊髓損傷后4 h 內接受手術與4～24 h 內接受手術比較，神經(jīng)功能恢復情況差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05），提示臨床療效并不會因為手術時間不同而顯著地改變。值得注意的是，急性脊髓損傷研究中心對313 例急性頸髓損傷的患者進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，早期減壓組（脊髓損傷后24 h 內）的患者在術后6 個月內獲得了至少2 級的神經(jīng)功能改善[9]。Sweis 等[10]研究同樣發(fā)現(xiàn)，早期手術（24 h 內）的患者可顯著降低肺炎和敗血癥等并發(fā)癥的發(fā)生率，提高脊髓損傷患者生存率。因此，我們認為早期減壓手術（＜24 h）有助于改善脊髓損傷患者的神經(jīng)功能，同時減少并發(fā)癥的發(fā)生率。需要說明的是，由于臨床情況的復雜性，對于合并多發(fā)傷等危重癥患者，可適當延緩手術時間，針對不同類型的患者，手術時機的選擇在未來應更趨于個體化。

2 藥物治療

2.1 大劑量激素沖擊

在脊髓損傷的臨床前期試驗中，觀察到甲基強的松龍能夠通過上調抗炎因子的釋放，降低氧化應激反應程度，抑制細胞內鉀離子的耗竭和脂質過氧化，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。美國急性脊髓損傷研究會（National Acute Spinal Cord Injury Study，NASCIS）Ⅰ期臨床試驗比較了兩種不同劑量的甲基強的松龍對脊髓損傷的作用，結果表明兩組之間在感覺和運動恢復情況上比較，差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05），此外高劑量組的傷口感染更為普遍[11]。NASCIS Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)甲基強的松龍和甲磺酸替拉扎特兩組之間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05）[12]。NASCIS Ⅲ期臨床試驗建議，脊髓損傷后3 h 內采用甲基強的松龍治療，治療時間應持續(xù)24 h，而傷后3～8 h 使用，則應持續(xù)48 h[13]。但隨著對甲基強的松龍的深入了解，有學者發(fā)現(xiàn)大劑量激素沖擊療法并不能獲得滿意的效果，反而增加了肺部感染及肺栓塞等并發(fā)癥的風險。在一項大樣本、多中心、隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，大劑量甲基強的松龍療法并不能使脊髓患者的臨床癥狀得到改善，反而會增加胃腸道出血等不良事件的發(fā)生[14]。目前，美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會和神經(jīng)外科醫(yī)師大會不再推薦脊髓損傷后應用糖皮質激素。

2.2 神經(jīng)節(jié)苷脂

神經(jīng)節(jié)苷脂（monosialoganglyoside，GM-1）是一種復雜的糖脂分子，為神經(jīng)元細胞膜的重要結構成分[15]。GM-1 能夠對抗谷氨酸毒性，減少脂質過氧化反應，因而一度被認為可以取代糖皮質激素，成為一種新型治療脊髓損傷藥物。在脊髓損傷和缺血的動物模型中，觀察到GM-1 可以促進脊髓損傷后的軸突再生，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。然而，一項包括760 例脊髓損傷患者的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，GM-1 雖然能夠促進脊髓損傷患者神經(jīng)功能的恢復、改善直腸和膀胱的功能，但是與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05）[16]。因此，GM-1 目前并不作為脊髓損傷后的首選藥物。

2.3 米諾環(huán)素

米諾環(huán)素是四環(huán)素的親脂性衍生物，可以穿透血腦屏障發(fā)揮治療作用。米諾環(huán)素的神經(jīng)保護作用機制主要包括：抑制谷氨酸介導的興奮性毒性，阻斷小膠質細胞的活化以及抑制細胞色素C 的釋放。有研究報道了通過靜脈注射米諾環(huán)素治療大鼠脊髓損傷，結果發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素能夠減少脊髓損傷大鼠少突膠質細胞凋亡和脊髓空洞面積，顯著改善脊髓損傷大鼠的功能行為[17]。臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗表明，米諾環(huán)素能夠顯著改善急性脊髓損傷患者的神經(jīng)功能。

2.4 Cethrin（Rho 通路抑制劑）

脊髓損傷后，由于細胞外生長抑制蛋白的表達，脊髓磷脂能夠抑制軸突的生長[18]。生長抑制蛋白主要包括髓鞘磷脂相關糖蛋白（myelin associated glycoprotein，MAG），髓鞘磷脂少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）和髓鞘相關神經(jīng)突生長抑制蛋白，這些蛋白質的生長抑制作用主要通過細胞內GTP 酶相關的小信號蛋白Rho 和Rac 的調節(jié)發(fā)揮。Rho 能夠抑制軸突再生，而Cethrin 是Rho 的拮抗劑，能夠下調Rho 的表達，促進軸突跨過瘢痕組織再生，并顯著改善神經(jīng)元和膠質細胞的功能。臨床試驗表明，對于頸椎損傷的患者，手術減壓的同時局部給予Cethrin，術后能夠顯著改善脊髓損傷患者的ASIA 評分，且無明顯不良反應[19]。

3 細胞治療

3.1 神經(jīng)干細胞

神經(jīng)干細胞具有多向分化的能力，能夠在神經(jīng)因子作用下分化成為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞。內源性神經(jīng)干細胞主要位于人類的海馬體和側腦室，以往研究對人類海馬和尾狀核組織進行分析后發(fā)現(xiàn)，內源性神經(jīng)干細胞長期存在人類的大腦中，且成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有修復損傷組織的能力[20]。但是最近一項研究結果表明，內源性神經(jīng)干細胞在腦組織和脊髓損傷后更加趨向于向星形膠質的分化，并不能夠促進損傷組織的修復[21]。外源性神經(jīng)干細胞可以來自胚胎干細胞，也可以來源于大腦和脊髓組織。外源性干細胞在植入后，能夠遷移至損傷區(qū)域，并表達神經(jīng)元和少突膠質細胞的分化標記。此外，外源性干細胞植入與星形膠質細胞分化減少、髓鞘再生有關。在一項研究神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的試驗中發(fā)現(xiàn)，外源性神經(jīng)干細胞與宿主神經(jīng)元之間能夠形成功能性突觸[22]。盡管神經(jīng)干細胞在治療脊髓損傷方面取得了重大的進展，但外源性神經(jīng)干細胞植入后會導致移植排斥反應，因此神經(jīng)干細胞移植仍然面臨許多挑戰(zhàn)。

3.2 雪旺細胞

雪旺細胞是外周神經(jīng)系統(tǒng)中的膠質細胞，能夠形成軸突的髓鞘[23]。雪旺細胞能夠分泌多種營養(yǎng)因子，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，神經(jīng)膠質源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，神經(jīng)生長因子和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而促進軸突的生長。最近研究表明，將成年大鼠的雪旺細胞移植到脊髓損傷部位的蛛網(wǎng)膜下腔間隙，能夠顯著提高大鼠運動功能，并增加了脊髓損傷中心的軸突密度[24]。但是雪旺細胞移植也面臨一些困境，例如，雪旺細胞植入后，由于受到周圍神經(jīng)膠質瘢痕的抑制，再生的軸突很難跨過移植區(qū)域繼續(xù)向外生長。這個問題也為細胞移植提供了新的研究方向，例如改變脊髓損傷區(qū)域微環(huán)境，從而更加有利于軸突的生長。

3.3 骨髓間充質干細胞

骨髓間充質干細胞優(yōu)勢在于可以較容易地從骨髓中獲得，且免疫原性較低，臨床研究比較普遍[25-26]。骨髓間充質干細胞具有遷移至病變區(qū)域并釋放各種生長因子能力，以促進再生和病變修復。在生理條件下，骨髓間充質干細胞起到調節(jié)造血的作用，但是，這些細胞在離開原本生長環(huán)境后，通過誘導分化，可以產(chǎn)生與神經(jīng)元極為相似的表型。Hofstetter 等[27]在體外成功地將骨髓間充質干細胞分化為神經(jīng)元樣細胞，并發(fā)現(xiàn)成年大鼠在脊髓損傷后注射骨髓間充質干細胞，顯著改善運動功能。但電生理和免疫組織化學分析顯示，移植的細胞缺少功能性的鉀鈉通道。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，6 例患者在接受了自體骨髓間充質干細胞移植治療后，4 例患者ASIA 分級從A 改善為C 級，1 例患者從A 級提升至B 級，且骨髓間充質干細胞移植不會增加免疫排斥反應的發(fā)生[28-29]。盡管骨髓間充質干細胞移植取得了一定的療效，但仍需要大樣本的多期臨床試驗來證實其治療效果和安全性。

3.4 嗅鞘細胞

嗅鞘細胞是一種特殊的神經(jīng)膠質細胞，主要來源于嗅神經(jīng)和嗅球[30]。它能夠促進軸突生長，使脫髓鞘的軸突重新髓鞘化。嗅鞘細胞與雪旺細胞不同在于，前者能夠在富含星形膠質細胞的環(huán)境中與之共存。在一項研究嗅鞘細胞治療脊髓損傷大鼠的研究中，觀察到大鼠的皮質脊髓束在接受治療1 周后開始生長，并能夠跨過損傷區(qū)域延伸至宿主皮質脊髓束的尾部[31]。在北京開展的嗅鞘細胞治療脊髓損傷患者臨床試驗，是迄今為止最大樣本的研究。該研究納入了171 名受試者，結果表明無論年齡大小，嗅鞘細胞移植治療能夠顯著改善脊髓損傷患者的功能[32]。但該試驗存在納入、排除標準不明確以及嗅鞘細胞注射部位不同等缺陷。因此，嗅鞘細胞治療雖然具有一定的應用前景，但仍需進一步的研究以評估其安全性和有效性。

4 小結

近年來，隨著對急性脊髓損傷病理機制的研究，臨床治療取得了一定進展。在恢復脊柱穩(wěn)定性的同時，如何減輕繼發(fā)性脊髓損傷和提高患者的生存治療仍是研究的難點。對于手術方式、手術時機的選擇應根據(jù)患者的綜合情況來考慮，使治療方式更趨向個體化。目前，大劑量激素沖擊療法仍然受到普遍質疑，但在脊髓損傷早期，可適當減量以減少并發(fā)癥的發(fā)生。細胞治療作為脊髓損傷最有應用前景的治療方式，如今仍面臨較多問題，如移植的細胞能否存活，軸突再生方向是否正確，能否與宿主的神經(jīng)元建立有效的突觸聯(lián)系。隨著醫(yī)學技術發(fā)展，急性脊髓損傷的有效治療終將得到解決。