臨床藥師參與1例房顫伴消化道出血的5年追蹤治療分析*

余坷坪，周 濤，李國熊△

（1.中國科學(xué)院大學(xué)重慶醫(yī)院，重慶 400013；2.重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校附屬第一醫(yī)院，重慶 400060）

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床最常見的持續(xù)性心律失常，大多發(fā)生于器質(zhì)性心臟病患者[1]。其發(fā)生率隨年齡的增長而增高[2]。房顫的主要危害是增加缺血性腦卒中及動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]，與無房顫者相比，其病死率、致殘率及住院天數(shù)均顯著增高。根據(jù)Framingham研究的數(shù)據(jù)，非心臟瓣膜病房顫引起腦栓塞的發(fā)生率是對照組的5.6倍，而心臟瓣膜病合并的房顫是對照組的17.6倍[4]。因此，預(yù)防房顫引起的血栓栓塞事件，是房顫治療策略中的重要環(huán)節(jié)。抗凝治療不僅可顯著減少血栓栓塞事件，并可改善預(yù)后[5]。本研究中從房顫合并消化道出血的抗凝治療、新發(fā)腦梗死的原因和左心耳封堵術(shù)后抗凝方面提出藥學(xué)方案，并實(shí)施全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)。分析1例房顫伴消化道出血及腹瀉患者的抗栓治療過程，旨在為房顫的抗凝個(gè)體化治療提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，69歲，身高 159 cm，體質(zhì)量 50 kg，主訴“陣發(fā)心悸，加重1月”，于2014年3月收治于心內(nèi)科。6年前開始出現(xiàn)陣發(fā)心悸、活動(dòng)后心前區(qū)胸悶，外院檢查發(fā)現(xiàn)心電圖為房顫心律，診斷為“房顫”，平時(shí)自服華法林抗凝。既往高脂血癥，否認(rèn)糖尿病、高血壓、慢性支氣管炎、哮喘等病史。體格檢查示，血壓120/60 mmHg，心界大，心率86次/分，律不齊，強(qiáng)弱不等，心尖區(qū)及主動(dòng)脈區(qū)SM3，余瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，A2＞P2，余正常。實(shí)驗(yàn)室檢查示，血小板計(jì)數(shù)93×109/L，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.17，纖維蛋白原 2.19 g/L，凝血酶時(shí)間16.9 s，凝血酶原活動(dòng)度 69.5%，凝血酶原時(shí)間（PT）14 s，活化部分凝血活酶時(shí)間25 s，大便隱血陰性，余正常。心電圖示，心房顫動(dòng)，ST-T改變；24 h動(dòng)態(tài)心電圖示心房纖顫，心率39～179次/分，平均88次/分，未見傳導(dǎo)阻滯；心臟彩超示，左房右房均增大，室間隔增厚，左心室舒張功能減退；血管超聲示，雙側(cè)頸動(dòng)脈硬化伴斑塊形成；頭顱MRI示，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死，雙側(cè)半卵圓中心腦白質(zhì)區(qū)多發(fā)缺血灶。

入院診斷：心律失常，房顫；腦梗死；頸動(dòng)脈斑塊。入院后，低分子肝素鈣注射液5000U聯(lián)用華法林3d，后單用華法林（3.75 mg，口服，每日1次）房顫抗凝；阿托伐他汀（10 mg，口服，每日1次）調(diào)脂治療；美托洛爾（12.5 mg，口服，每日 3次）控制心室率。出院前復(fù)查INR 2.02，心室率80次/分，患者拒絕行房顫消融術(shù)后出院，門診隨訪INR。

2015年6月19日，患者因再次心悸入院，心電圖示房顫心率，PT 17.10 s，INR 1.44。抗凝方案：低分子肝素鈣 5 000 U+華法林（口服，3.75 mg，每日 1次）。6月25 日，PT 16.30 s，INR 1.37。當(dāng)天患者飲食不潔，訴低熱、寒戰(zhàn)、出汗，里急后重，大便3次，便血。停用低分子肝素鈣，單用華法林，醫(yī)囑“增加注射用蘭索拉唑30mg，注射用頭孢唑肟2 g，靜脈滴注，每日2次”。6月28日，突發(fā)頭昏，大汗淋漓，伴惡心嘔吐，嘔吐物帶血絲，心電監(jiān)測示房顫心律，顱腦CT示右側(cè)小腦半球及蚓部急性腦梗死。加用神經(jīng)節(jié)苷脂營養(yǎng)神經(jīng)對癥治療，抗凝方案調(diào)整為低分子肝素鈣5 000 U。8 d后，腹瀉緩解。臨床藥師會(huì)診后，推薦直接口服抗凝藥（DOAC），即達(dá)比加群酯（110mg，口服，每日 2 次）聯(lián)合雷貝拉唑（10mg，口服，每日2次）方案。患者出院后，門診隨診3.9年，期間尚可。

2019年3月29日，患者因大便隱血陽性再次入院，全院會(huì)診后選擇左心耳封堵術(shù)。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖和胸超聲心動(dòng)圖檢查無血栓后，停用達(dá)比加群酯，單用低分子肝素鈣（5 000 U）抗凝。4月3日，在全身麻醉下行房間隔穿刺+左心房造影+左心耳封堵術(shù)，術(shù)后第2天口服達(dá)比加群酯抗凝（110 mg，口服，每日2次）。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖、心臟超聲、凝血功能、心肌標(biāo)志物復(fù)查無異常后出院。左心耳封堵術(shù)后抗凝方案為達(dá)比加群酯（110 mg，口服，每日2次）。10月9日，門診復(fù)查大便隱血試驗(yàn)陽性，期間偶有少量鼻出血。立即行纖維喉鏡檢查，排除鼻腔本身疾病，再次調(diào)整抗凝方案（阿司匹林100 mg，口服，每日 1 次）。

2020年1月19日，門診隨訪，房顫心律，大便隱血陰性，鼻衄好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量改善。

2 討論

2.1 急性缺血性卒中原因分析及抗凝方案選擇

2014年3月入院后，診斷為永久性房顫，治療包括心臟節(jié)律控制、心率控制和抗栓[6]。藥師和醫(yī)師一致認(rèn)為患者的心房已擴(kuò)大，房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率高，后患者放棄射頻消融術(shù)。因此，該例患者的房顫管理最關(guān)鍵的是抗凝管理，預(yù)防腦卒中的發(fā)生。

首先，對患者進(jìn)行血栓栓塞危險(xiǎn)評估，CHA2DS2-VASc評分為5分；同時(shí)，進(jìn)行抗凝出血危險(xiǎn)評估，HASBLED評分為4分。患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)均高，仍應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，不應(yīng)將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療的禁忌證，考慮接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大[7]。在積極抗凝的同時(shí)應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆因素，并在開始抗凝治療后加強(qiáng)監(jiān)測。入院后聯(lián)用低分子肝素鈣（5 000 U）和華法林（3.75 mg），INR為1.37～1.44。突發(fā)腹瀉并出現(xiàn)便血，隨后發(fā)生腦梗死，臨床藥師分析其可能與停用低分子肝素鈣后華法林抗凝不足有關(guān)。華法林抗凝治療的效益和安全性取決于抗凝治療的強(qiáng)度和穩(wěn)定性。臨床研究證實(shí)，INR在2～3時(shí)，可有效預(yù)防腦卒中事件，并不明顯增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。一項(xiàng)納入了45個(gè)研究的Meta分析中[9]，共71 065例患者接受維生素K拮抗劑治療，發(fā)現(xiàn)接近1/2的血栓栓塞事件發(fā)生于INR＜2的患者，44%出血事件發(fā)生于INR＞3的患者。華法林抗凝治療的穩(wěn)定性常用INR在治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（TTR）來判定，TTR在60%～75%時(shí)華法令抗凝控制良好，TTR低于60%時(shí)抗凝療效降低[10]。該患者新發(fā)卒中前的6次INR監(jiān)測（1.37～1.44）提示抗凝強(qiáng)度未達(dá)標(biāo)，TTR為0提示抗凝穩(wěn)定性不夠。此外，華法林抗凝不足還可能與患者腹瀉相關(guān)。急性腹瀉會(huì)直接影響華法林吸收和華法林的肝腸循環(huán)[11]。急性腹瀉期間使用的抗菌藥物也可能會(huì)影響肝腸循環(huán)[12]，華法林與肝臟中的葡萄糖醛酸結(jié)合，排泄到膽汁，被腸道細(xì)菌代謝成游離化合物才被重吸收，但抗菌藥物抑制了腸道菌群，導(dǎo)致華法林吸收減少[13]。

鑒于患者腹瀉伴消化道出血使用口服華法林抗凝不足，臨床藥師會(huì)診后推薦住院期間先使用低分子肝素鈣。采用SAMe-TT2R2評分評估是選擇華法林還是其他 DOAC。SAMe-TT2R2評分為 0～2分，TTR可超過65%，應(yīng)用維生素K拮抗劑可能有益；評分超過2分可增加用藥教育以達(dá)到抗凝控制，優(yōu)先選擇DOAC[14-15]。本例患者的SAMe-TT2R2評分為4分，故推薦使用DOAC。

所有抗凝藥物均會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。2015年的一項(xiàng)Meta分析[16]納入了13項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，共102 707例，結(jié)果顯示，DOAC組大出血死亡率為7.57%，而華法林組為11.04%；與華法林組相比，DOAC組致死性的出血相對風(fēng)險(xiǎn)更低[RR=0.53（95%CI 0.43 ～0.64）]。

消化道出血是口服抗凝藥物最常見的不良反應(yīng)，聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療可降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，比較了單獨(dú)使用抗凝藥物和聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑患者因上消化道出血的再入院率，并根據(jù)潛在的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)確定差異[17]。使用抗凝藥物未聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑的患者因上消化道出血再入院率分別為利伐沙班115萬人/年，阿哌沙班75萬人/年，達(dá)比加群酯120萬人/年，華法林113萬人/年。聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑后因上消化道出血再次入院率降低，達(dá)比加群酯組住院率降低最顯著，而利伐沙班組的住院率降低最不顯著。因此，房顫合并消化道的抗凝方案可選擇達(dá)比加群酯或阿哌沙班聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑。考慮本例患者服用華法林抗凝不足和消化道出血，故保障抗凝充足的前提下，選擇達(dá)比加群酯聯(lián)合雷貝拉唑的方案是可行的。

2.2 左心耳封堵術(shù)后抗凝

盡管抗凝治療能有效減少血栓風(fēng)險(xiǎn)事件，但長期口服抗凝藥并不適用于所有患者。如反復(fù)出血（消化道、泌尿道、呼吸道出血等）及其他原因不能耐受者，可考慮非藥物治療，如左心耳封堵、左心耳結(jié)扎等手術(shù)治療。目前，臨床應(yīng)用的封堵器主要有Watchman，Amplatzer Cardiac Plug（ACP），Amulet等，以 Watchman 最成熟。PROTECT-AF研究[18]和PREVAIL研究[19]均隨訪3.8年，結(jié)果顯示，左心耳封堵術(shù)組的主要療效指標(biāo)和華法林組相當(dāng)，而左心耳封堵術(shù)組降低了60%相對風(fēng)險(xiǎn)，得益于左心耳封堵術(shù)能顯著降低缺血性腦卒中的發(fā)生率。因此，左心耳封堵術(shù)為不能耐受長期口服抗凝藥患者的一種行之有效的治療手段。此患者經(jīng)過醫(yī)院多學(xué)科會(huì)診，考慮其心房已擴(kuò)大，房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，故推薦使用。

盡管不同廠商的封堵器抗凝方案不盡相同，但仍建議低出血風(fēng)險(xiǎn)者術(shù)后繼續(xù)口服抗凝藥，并聯(lián)用一種抗血小板藥物6個(gè)月，出血風(fēng)險(xiǎn)高者則推薦僅使用抗凝藥物6個(gè)月，然后使用阿司匹林[20]。本例患者術(shù)后使用了6個(gè)月達(dá)比加群酯，再次入院復(fù)查心臟彩超和大便常規(guī)，提示封堵器貼合良好，大便隱血陽性，再次調(diào)整抗凝方案（單用阿司匹林）。出院后，臨床藥師提醒患者每日睡前空腹口服阿司匹林100 mg，同時(shí)注意大便顏色及皮膚瘀斑等出血傾向，且每月門診隨診檢查大便隱血及血常規(guī)。